裴瑛 陳建淑 張好東 寇城坤 余靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科/高血壓中心，甘肅 蘭州730000)

高發(fā)病率及患病率導(dǎo)致高血壓成為全球關(guān)注的健康問題之一。據(jù)估計(jì)，至2025 年，全球高血壓患者的數(shù)量將增加15%～20%，達(dá)到15億人[1]，高血壓患者自我管理以及預(yù)后較差[2]。 高血壓所引起心血管事件發(fā)生率亦居高不下，針對(duì)心血管事件，不同抗高血壓藥具有不同程度的預(yù)防效能[2]。目前常用抗高血壓藥有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、利尿劑(diuretic，DIU)和β受體阻滯劑(β-blocker，BB)，國內(nèi)外對(duì)于各種抗高血壓藥的安全性與療效已有較多研究[3-4]，但比較不同種抗高血壓藥對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)影響的研究較少。

高血壓是常見不良心血管事件的重要危險(xiǎn)因素，其中包括卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎功能衰竭等[2]。系統(tǒng)綜述顯示，抗高血壓藥治療在降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率方面已被證實(shí)有獲益[5]。較多傳統(tǒng)meta分析研究某兩種藥物降低心血管風(fēng)險(xiǎn)事件比較[6-7]，筆者想知道不同類型抗高血壓藥對(duì)不良心血管事件的影響，網(wǎng)狀meta分析具有研究多種藥物相互比較的優(yōu)勢。本研究使用貝葉斯模型為基礎(chǔ)，對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，對(duì)不同抗高血壓藥發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)進(jìn)行直接及間接比較。目前針對(duì)高血壓患者的治療主要目的是減少不良事件發(fā)生，改善患者預(yù)后，從而使降壓治療在不同程度降低高血壓患者不良事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究期望在伴或不伴有多種并發(fā)癥以及合并癥的高血壓患者中，合理選擇抗高血壓藥達(dá)到降壓目標(biāo)值的同時(shí)降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

1.1.1 檢索策略

通過檢索PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫截至2020年10月的已發(fā)表文獻(xiàn)，檢索時(shí)應(yīng)用“hypertension”AND“antihypertensive agents”O(jiān)R“angiotensin-converting enzyme inhibitors OR captopril OR enalapril OR moexipril OR benazepril OR fosinopril OR ramipril OR cilazapril OR lisinopril OR imidapril OR benazepril OR perindopril OR quinapril OR trandolapril”O(jiān)R“angiotensin receptor inhibitors OR valsartan OR eprosartan OR telmisartan OR losartan OR irbesartan OR candesartan OR alisartan”O(jiān)R“calcium channel blockers OR verapamil OR diltiazem OR nifedipine OR nicardipine OR isradipine OR felodipine OR amlodipine OR nisoldipine OR clevidipine OR nimodipine”O(jiān)R“diuretics OR chlorothiazide OR hydrochlorothiazide OR bendroflumethiazide OR polythiazide OR methyclothiazide OR chlorthalidone OR metolazone OR indapamide OR xipamide OR furosemide OR spironolactone”O(jiān)R“β-blocker OR propranolol OR atenolol OR metoprolol tartrate OR metoprolol succinate OR bisoprolol OR labetalol OR sotalol OR carteolol OR nadolol OR penbutolol OR pindolol OR timolol OR acebutolol OR betaxolol OR celiprolol OR esmolol OR bucindolol OR nevibolol”AND“randomized controlled trial”等主題詞和關(guān)鍵詞，沒有語言限制。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為原發(fā)性高血壓患者；研究對(duì)象年齡≥18歲；研究對(duì)象非妊娠及備孕狀態(tài)；試驗(yàn)組及對(duì)照組使用上述五類抗高血壓藥進(jìn)行降壓治療或者安慰劑(placebo，PLA)治療；隨訪時(shí)間≥12個(gè)月；具有心血管事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照研究，例如敘述性綜述、隊(duì)列研究等；任意兩類藥物的聯(lián)合治療研究；研究對(duì)象為繼發(fā)性高血壓患者；無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)；重復(fù)的研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估

所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote X9軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和管理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩名研究者分別獨(dú)立瀏覽每一篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，判斷文獻(xiàn)合格性；若摘要和標(biāo)題無法判斷其合格性，需下載全文進(jìn)一步評(píng)判合格性；如二人判定不一致需協(xié)商解決，仍不一致與上級(jí)研究者共同協(xié)商，直到達(dá)到一致為止。除上述系統(tǒng)檢索以外，交叉檢索會(huì)作為補(bǔ)充檢索防止?jié)撛诤细裎墨I(xiàn)遺漏，交叉檢索即通過合格文獻(xiàn)和綜述類文獻(xiàn)檢查是否有遺漏。所有不合格文獻(xiàn)需在EndNote中標(biāo)記出不合格的理由，用于流程圖的制作。兩名研究者從符合文獻(xiàn)中獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，并相互進(jìn)行核對(duì)，上級(jí)研究者對(duì)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行檢驗(yàn)。提取的數(shù)據(jù)主要包括作者發(fā)表年份、總樣本量、發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)事件數(shù)、平均年齡、收縮壓、舒張壓、隨訪時(shí)間和抗高血壓藥類型。根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)比各項(xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)分配方法、分配隱藏方式、參與者以及試驗(yàn)者盲法、結(jié)果評(píng)估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性以及是否報(bào)告等[9]，本研究操作流程均遵循國際公認(rèn)的系統(tǒng)綜述與meta分析報(bào)告規(guī)范(PRISMA)[10-11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究運(yùn)用Stata/SE 15.1軟件制作不同治療措施直接比較網(wǎng)絡(luò)圖，并采用ADDIS軟件進(jìn)行貝葉斯模型網(wǎng)狀meta計(jì)算，運(yùn)用馬爾可夫鏈蒙特卡羅隨機(jī)效應(yīng)模型[12]，檢驗(yàn)過程中模型鏈值為4，退火值為20 000，迭代值為50 000，每次檢測步長為10，推斷樣本為10 000，初始值為2.5。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%CI。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性用卡方檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水平為α=0.1)。具體步驟如下：(1)如果研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；(2)如果異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，則進(jìn)一步通過敏感性分析確定異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索式首次檢索出4 869篇文獻(xiàn)，通過閱讀文章全文，結(jié)合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入32篇文獻(xiàn)，具體檢索流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

對(duì)最終所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估(圖2)，32篇文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)小，均為高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，可納入薈萃分析。

圖2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.2 納入的研究基本特征

最終納入32篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，平均隨訪時(shí)間為48.08個(gè)月；患者年齡均值為64.21歲。納入試驗(yàn)患者基線收縮壓均值為161.13 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓均值為91.85 mm Hg。各項(xiàng)研究基線特征見表1[13-44]。

表1 納入研究文獻(xiàn)基線特征表

2.3 網(wǎng)狀分析結(jié)果

隨機(jī)效應(yīng)模型因子接近于0，各個(gè)研究之間具有一致性。隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差=0.27(95%CI0.17～0.40)與不一致性標(biāo)準(zhǔn)差=0.10(95%CI0.01～0.39)顯示各研究之間異質(zhì)性較低，所有P值均大于0.05，表示直接與間接比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可將數(shù)據(jù)進(jìn)行直接與間接比較。使用Stata/SE 15.1統(tǒng)計(jì)軟件分析出網(wǎng)絡(luò)圖(圖3)，由圖可見納入研究中CCB類研究最多，CCB與ACEI相互比較相關(guān)研究最多，缺乏ARB與ACEI直接比較研究，PLA作為對(duì)照組研究最少。每項(xiàng)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性兩兩比較結(jié)果如圖4所示。

圖3 不同抗高血壓藥發(fā)生事件研究網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 傳統(tǒng)meta分析直接比較結(jié)果

ACEI與ARB(RR=0.95，95%CI0.70～0.96)，BB(RR=0.78，95%CI0.60～0.88)，CCB(RR=0.88，95%CI0.56～0.71)以及DIU(RR=0.91，95%CI0.34～0.87)相比，具有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的能力；本研究五類藥物中BB發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最大[ACEI(RR=1.29，95%CI0.30～0.45)，ARB(RR=1.22，95%CI0.65～0.76)，CCB(RR=1.13，95%CI1.12～1.92)，DIU(RR=1.17，95%CI0.35～0.59)]；與PLA相比，其他五類藥物均有減少心血管事件發(fā)生的作用。

本研究所有治療措施發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)通過等級(jí)概率矩陣圖可直觀表現(xiàn)，結(jié)論仍依據(jù)表2信息。在降低發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)排序中ACEI排第1的概率為55%，排第2的概率為26%；ARB排第1的概率為29%，排第2的概率為31%；CCB與DIU排第3的概率相似，分別為32%與28%，但CCB排第4的概率為39%；BB排第5的概率最大，為51%。以上結(jié)果僅為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 5種抗高血壓藥發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)狀meta分析輸出結(jié)果[RR(95%CI)]

3 討論

本研究使用貝葉斯模型為基礎(chǔ)進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，發(fā)現(xiàn)ACEI與ARB、BB、CCB和DIU相比具有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的效益；其次是ARB；在五類藥物比較中，BB降壓治療中發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

網(wǎng)狀meta分析是傳統(tǒng)meta分析的一種特殊類型，相比傳統(tǒng)meta分析，網(wǎng)狀meta分析具有比較多種干預(yù)措施的優(yōu)勢，可以直接或間接地比較不同臨床隨機(jī)對(duì)照研究、不同類型藥物(包括PLA等)的差異，在循證醫(yī)學(xué)方面有較高參考價(jià)值[45-46]。本研究在此基礎(chǔ)上運(yùn)用網(wǎng)狀meta分析對(duì)不同抗高血壓藥心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估及排序，以期得出可以指導(dǎo)臨床的較佳選擇。

本研究結(jié)果與前人所報(bào)道結(jié)果一致。Wei等[47]運(yùn)用頻率法網(wǎng)狀meta分析實(shí)現(xiàn)對(duì)治療高血壓藥物預(yù)防心血管事件差異的研究，ACEI預(yù)防心血管事件以及卒中的作用最佳。Suchard等[48]表明DIU在減少心血管事件方面較其他類抗高血壓藥更強(qiáng)，這與本研究結(jié)論相悖，差異性可能來自于研究設(shè)計(jì)不同。Borhani等[15]研究結(jié)果顯示CCB(依拉地平)與DIU(氫氯噻嗪)相比心血管事件發(fā)生率有所增加。GLANT研究組[20]認(rèn)為ACEI與CCB二者在減少心血管事件方面差異無意義。Collier等[17]研究發(fā)現(xiàn)無論老年患者還是青年患者，CCB治療比BB更能降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Dahl?f等[18]認(rèn)為ARB與BB相比，ARB能降低心血管事件發(fā)生以及死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究與前二者研究結(jié)論一致，BB在預(yù)防心血管風(fēng)險(xiǎn)事件方面能力欠佳。Tatti等[35]研究發(fā)現(xiàn)ACEI比CCB治療患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Estacio等[36]研究結(jié)果與此結(jié)論相似，進(jìn)一步支持本研究結(jié)果。Brown等[16]認(rèn)為藥物選擇可以根據(jù)耐受性和血壓反應(yīng)而不是長期安全性或有效性來決定。實(shí)際上即使在不同抗高血壓藥間預(yù)防心血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異較小，認(rèn)為高血壓患者有較多其他并發(fā)癥或合并癥(例如糖尿病、心力衰竭等)時(shí)，高血壓藥物如何選擇仍需慎重。

ACEI與ARB 均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，而ACEI 可作用于緩激肽系統(tǒng)，增強(qiáng)緩激肽血管擴(kuò)張作用，因此增加ACEI的優(yōu)勢。ACEI尤為適用于高血壓合并冠心病、心力衰竭及糖尿病等患者[49]。BB的降壓作用與其作用于交感神經(jīng)而減少心排血量，抑制腎素釋放和血管緊張素Ⅱ合成，減緩心率，阻斷突觸前β受體從而減少去甲腎上腺素釋放，應(yīng)激時(shí)兒茶酚胺釋放引起升壓反應(yīng)等作用有關(guān)[50]。此前有meta分析對(duì)BB發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑[51]，臨床單獨(dú)使用BB降壓較少，本研究再次得出結(jié)果發(fā)現(xiàn)BB降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)能力較差。

4 總結(jié)

本研究探討五類抗高血壓藥心血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異，結(jié)果認(rèn)為ACEI具有較強(qiáng)的降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用，其中CCB、ARB和DIU三類藥物間差異較小，BB發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。ACEI在臨床投入使用幾十年，基于其有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和適用性，許多指南仍然是一線優(yōu)先推薦?，F(xiàn)臨床較少推薦BB單獨(dú)用于降壓治療，但指南也認(rèn)可BB優(yōu)先使用于高血壓合并心力衰竭、心絞痛和心肌梗死等[52]。鑒于相關(guān)薈萃分析較多，本研究采用新研究方法——貝葉斯模型法，再次驗(yàn)證相關(guān)結(jié)論。本研究具有局限性，較多因素需要進(jìn)一步探討。