李子文 藺雅娟 樊瑞 夏云龍 楊曉蕾

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連116011)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是全球死亡的主要原因，在亞洲國家，它的發(fā)病率和死亡率高于西方國家[1-2]。既往的流行病學(xué)數(shù)據(jù)大多來自老年人(>65歲)，但由于肥胖以及不良生活方式，導(dǎo)致CHD的發(fā)病率在中青年患者中迅速增長[3]，F(xiàn)ramingham心臟研究曾報告了<55歲患者的心肌梗死(myocardial infarction，MI)10年發(fā)病率，男性為51.1/1 000，女性為7.4/1 000[4]，然而對于≤65歲的中青年患者CHD和MI的文獻(xiàn)是不足的。并且MI的后果可能是毀滅性的，尤其對中青年患者，因為它對患者的心理、工作能力和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)有更大的潛在影響。既往研究指出年輕和年長MI患者之間存在的差異，與老年MI患者相比，年輕MI患者的男性占比更大，吸煙率、高脂血癥發(fā)生率更高，CHD、糖尿病和高血壓病史的發(fā)生率更低，并且該類患者的預(yù)后相對老年患者更好[5-8]，所以對該類CHD患者的危險因素評估勢在必行。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，大部分經(jīng)腎臟排出體外。當(dāng)體內(nèi)尿酸生產(chǎn)過?；蚺判共蛔銜r將會引起高尿酸血癥，一般認(rèn)為血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平：男性≥420 μmol/L(7 mg/dL)、女性≥360 μmol/L(6 mg/dL)為高尿酸血癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥還可能與高血壓、CHD等心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9-11]，在中國CHD為心血管疾病發(fā)病率及死亡率高的主要病因[12]。高尿酸血癥被廣泛認(rèn)為是一種獨立的風(fēng)險因素，對CHD有因果關(guān)系[13-16]。相反，一些報道[17]對SUA和CHD之間的直接積極關(guān)系產(chǎn)生了懷疑，因為它與許多傳統(tǒng)的CHD危險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖和高脂血癥[18-20]等密切相關(guān)，所以認(rèn)為SUA對于CHD更可能是一種間接關(guān)系或旁觀者。因此，SUA在一般CHD人群中的作用尚未達(dá)成共識，而在中青年患者中則研究更少。在本研究中，探討了中國中青年(≤65歲)CHD人群中SUA水平與冠狀動脈狹窄程度之間的流行病學(xué)聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性觀察性研究，連續(xù)納入了2010年1月—2020年6月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的20～65歲CHD患者(n=8 644)，所有納入的患者均符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)心絞痛或MI發(fā)作癥狀；(2)心電圖示心肌缺血改變；(3)冠狀動脈造影示左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈存在狹窄。排除無SUA檢驗值的患者。為了更清晰探討SUA與CHD之間的關(guān)系，進(jìn)一步排除合并有高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全、痛風(fēng)、心力衰竭以及腫瘤等可能影響SUA水平的患者，最終3 957例中青年CHD患者被納入研究，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為重度狹窄組(n=1 016)和輕中度狹窄組(n=2 941)。

1.2 收集資料

患者一般資料、冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)記錄、實驗室檢查結(jié)果，如SUA、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇、甘油三酯、血糖、血清肌酐等從病歷系統(tǒng)收集，對于SUA、血清肌酐等數(shù)值選取行冠狀動脈造影和介入手術(shù)之前的檢驗數(shù)值，患者均已簽署知情同意書且研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核，以上資料均來源于大連醫(yī)科大學(xué)病歷系統(tǒng)。

1.3 臨床定義

入組患者均常規(guī)進(jìn)行冠狀動脈造影，由該院經(jīng)驗豐富的介入心臟病醫(yī)師采用Seldinger法穿刺橈動脈或者股動脈并采用Judkins法行左、右冠狀動脈造影。應(yīng)用目測法分別對左主干、左前降支，左回旋支、右冠狀動脈及其分支血管的狹窄程度進(jìn)行評估分析。輕中度狹窄主要是指患者3支冠狀動脈，有1支或者多支出現(xiàn)了狹窄，其狹窄的最大直徑≤75%。重度狹窄被定義為至少有1支冠狀動脈狹窄>75%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的描述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用Student’sttest；非正態(tài)分布計量資料描述為中位數(shù)(四分位數(shù)間距)，組間比較采用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney U檢驗)；計數(shù)資料以n(%)表示，比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，單因素及多因素logistic回歸分析用來探討相關(guān)危險因素，并根據(jù)OR值預(yù)測疾病發(fā)生的概率，ROC曲線用于評價預(yù)測價值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重度狹窄組與輕中度狹窄組一般資料統(tǒng)計分析

本研究共納入了3 957例，其中重度狹窄組共1 016例，輕中度狹窄組共2 941例。兩組間基線資料的比較如表1所示，重度狹窄組與輕中度狹窄組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、SUA、空腹血糖、肌酐、肌酸激酶、肌鈣蛋白I和HDL-C等指標(biāo)間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Spearman相關(guān)分析顯示(表2)，冠狀動脈狹窄程度與SUA水平呈正相關(guān)(r=0.129)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

表1 重度狹窄組與輕中度狹窄組一般資料統(tǒng)計分析

表2 冠狀動脈狹窄程度與各危險因素之間相關(guān)性分析

2.2 冠狀動脈重度狹窄與各危險因素的logistic回歸分析

將SUA四分位分別為Q1(SUA≤286 μmol/L)、Q2(286 μmol/L405 μmol/L)。二元logistic單因素回歸分析(Model 1)顯示，隨SUA水平增加，患者冠狀動脈血管重度狹窄風(fēng)險顯著增加，Q2、Q3和Q4分層的冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險是Q1分層患者的1.674、2.008和2.233倍(P<0.001)；Model 2為校正了年齡、性別、吸煙史和飲酒史的多因素logistic分析，其中Q3和Q4分層冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險為Q1分層的1.269和1.382倍；Model 3校正年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、LDL-C、HDL-C、總膽固醇、甘油三酯、肌酐和血糖等因素后Q3和Q4分層分別為Q1分層患者冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險的1.267和1.372倍(表3)。

表3 二元logistic回歸分析冠狀動脈狹窄程度與SUA四分位相關(guān)風(fēng)險[OR(95%CI)]

2.3 不同年齡段患者冠狀動脈血管狹窄與SUA水平ROC曲線下面積分析

為了更好地體現(xiàn)SUA預(yù)測中青年CHD患者冠狀動脈血管重度狹窄風(fēng)險的準(zhǔn)確性，將該類CHD患者根據(jù)年齡分為4層，分別為20～35歲，36～45歲，46～55歲，56～65歲，如圖1(A～D)。其中在20～35歲中，SUA水平對CHD患者冠狀動脈重度狹窄的預(yù)測價值最好，如表4所示。

圖1 各年齡亞組中SUA對冠狀動脈狹窄預(yù)測價值ROC

表4 各年齡亞組ROC曲線參數(shù)

2.4 35歲以下亞組分析

以SUA≤422.5 μmol/L及SUA>422.5 μmol/L對該年齡組患者進(jìn)行分組，其基線資料分析如表5所示，兩組只有肌酐水平和冠狀動脈重度狹窄之間存在顯著差異。二元logistic單因素分析(Model 1)顯示，與SUA≤422.5 μmol/L相比，SUA>422.5 μmol/L的患者冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險增加4.8倍；Model 2校正年齡、吸煙史和飲酒史后，相比SUA≤422.5 μmol/L，SUA>422.5 μmol/L冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險為5.035倍；Model 3在Model 2的基礎(chǔ)上繼續(xù)校正LDL-C、HDL-C、總膽固醇、甘油三酯、肌酐及空腹血糖、BMI等混雜因素，SUA>422.5 μmol/L為SUA≤422.5 μmol/L冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險5.8倍(表6)。

表5 35歲以下患者的基線資料分析

表6 20～35歲CHD患者與冠狀動脈血管狹窄程度二元logistic回歸分析

3 討論

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，既往研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓、糖尿病和代謝綜合征等多種疾病密切相關(guān)[11，21]，但由于SUA與其他常規(guī)心血管危險因素(如吸煙、飲酒、肥胖、絕經(jīng)狀態(tài)和利尿劑應(yīng)用等)之間有很強的相關(guān)性以及SUA本身的抗氧化能力，使得SUA與心血管疾病之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜。本研究為了更好地探究SUA水平在中青年CHD患者中的影響，選用了65歲及以下中青年CHD患者(排除高血壓、糖尿病、心力衰竭和痛風(fēng)等影響SUA水平的疾病)人群，探討該年齡段CHD人群SUA水平與冠狀動脈狹窄程度間關(guān)系。本研究主要得出以下幾點結(jié)論：(1)研究納入20～65歲人群并排除了多種可能影響SUA水平的疾病因素后，發(fā)現(xiàn)SUA與入院后冠狀動脈重度狹窄之間顯著相關(guān)；(2)當(dāng)對年齡進(jìn)行分層后，在20～35歲CHD人群中，SUA水平增高可能對重度冠狀動脈狹窄具有較高預(yù)測價值，且SUA>422.5 μmol/L的冠狀動脈重度狹窄風(fēng)險是SUA≤422.5 μmol/L的5.8倍。

盡管目前SUA參與CHD的發(fā)病機制未完全闡明，但越來越多的人群流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)SUA是CHD的獨立危險因素[22-24]，高尿酸血癥可能引起CHD患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和心源性猝死率顯著升高[25-28]。Kleber等[25]的研究發(fā)現(xiàn)SUA水平每增加1 mg/dL，心血管疾病死亡風(fēng)險增加77%(HR=1.77，95%CI1.12～2.81)，心源性猝死風(fēng)險增加1.4倍(HR=2.41，95%CI1.16～5.00)。此外，高尿酸血癥還可能影響CHD患者PCI或冠狀動脈搭橋術(shù)后預(yù)后及不良事件發(fā)生率。Lim等[29]對臺灣地區(qū)的PCI術(shù)后患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)高尿酸水平組[(7.20±2.39)mg/dL] 心血管疾病死亡率增加6.45倍(HR=6.45，95%CI2.52～16.55)；Shi等[30]研究認(rèn)為冠狀動脈搭橋術(shù)后高尿酸血癥患者較SUA正常患者預(yù)后差，心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險增加70%(HR=1.70，P=0.01)，死亡率增加1.4倍(HR=2.42，P=0.004)。Lin等[31]選取了8 047例痛風(fēng)患者進(jìn)行別嘌醇(HR=0.28，95%CI0.12～0.63，P<0.05)、苯馬溴隆(HR=0.46，95%CI0.34～0.60，P<0.001)等降尿酸治療后發(fā)現(xiàn)較高劑量降尿酸藥物可以顯著降低CHD風(fēng)險，這可能與降尿酸治療抑制黃嘌呤氧化酶、改善內(nèi)皮功能和減少氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)[32]。

雖然CHD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)大多來自老年人(>65歲)，但其發(fā)病率在中國中青年人群中迅速增長[3，33]。已知有各種危險因素與冠狀動脈疾病的發(fā)病和發(fā)展有關(guān)。然而，在不同年齡段的人中，它們的貢獻(xiàn)各不相同[34-35]。隨著SUA在CHD中的研究逐漸增多，SUA是否在不同年齡段CHD發(fā)展中發(fā)揮獨立因果作用的爭論越來越多。最近幾項關(guān)于SUA與中青年CHD的關(guān)系研究提供了相互矛盾的結(jié)果。在一項早發(fā)型CHD(Early-onset CAD，EOCAD)，年齡<45歲的患者研究中發(fā)現(xiàn)，SUA水平與血壓、血脂顯著相關(guān)，較高的SUA水平可能在心臟功能障礙和EOCAD的嚴(yán)重程度中起到重要作用[27]。Zand等[36]的研究僅涉及245例EOCAD患者和228例正常冠狀動脈受試者，他們發(fā)現(xiàn)SUA與EOCAD的存在顯著相關(guān)，但它不是EOCAD的獨立危險因素。Tian等[37]在研究中指出EOCAD組SUA水平顯著高于對照組并且是EOCAD的獨立危險因素(OR=1.100，95%CI1.022～1.185)，且3支血管病變的早發(fā)性心肌梗死患者的SUA 水平高于1支或2支血管病變的患者。并且EOCAD 高尿酸血癥患者的Gensini評分高于無高尿酸血癥的患者，表明SUA水平與EOCAD的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)，這說明SUA可能參與EOCAD 的進(jìn)展。在這項回顧性研究中，評估了3 957例65歲及以下CHD患者中SUA與冠狀動脈狹窄程度之間的關(guān)系，并檢測出了陽性結(jié)果，通過二元logistics回歸分析清楚地表明，隨著SUA水平的升高，重度冠狀動脈狹窄的發(fā)生風(fēng)險顯著增高。

目前對于高尿酸血癥與CHD發(fā)生及其不良預(yù)后的機制有以下理論及假說：(1)當(dāng)尿酸進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞或經(jīng)細(xì)胞內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)生時，尿酸從抗氧化劑轉(zhuǎn)化為氧化增強劑，且對內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷大于細(xì)胞外抗氧化作用[38]。(2)尿酸晶體通過促進(jìn)趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、炎癥因子如白介素-1、白介素-6等的釋放介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，或促進(jìn)縮血管因子如內(nèi)皮素-1、血管緊張素-2等釋放，此外缺血損傷的細(xì)胞釋放尿酸激活免疫系統(tǒng)如樹突狀細(xì)胞等引起局部炎癥反應(yīng)[39]，從而介導(dǎo)冠狀動脈病變。(3)尿酸可以通過增加精氨酸酶活性、抑制一氧化氮合成酶磷酸化從而影響一氧化氮生物利用度，影響冠狀動脈舒縮及內(nèi)皮細(xì)胞功能，且血尿酸可促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增生[39-41]。

另外，本研究是單中心回顧性研究，研究結(jié)果基于橫斷面數(shù)據(jù)，并且僅在首次入院時測量了SUA，不能肯定地推斷出SUA與冠狀動脈狹窄程度發(fā)展之間的時間關(guān)聯(lián)，因此以上研究結(jié)論還需要在多中心、前瞻性、隨機對照研究中進(jìn)行驗證。

綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)SUA與中青年CHD患者重度冠狀動脈狹窄顯著相關(guān)，特別是在20～35歲CHD人群中，尿酸水平增高可能與重度冠狀動脈狹窄風(fēng)險具有更高相關(guān)性及預(yù)測性。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于了解中青年CHD患者的發(fā)病機制和預(yù)測其進(jìn)展，并可能有助于進(jìn)一步預(yù)防該疾病。