尹麗丹 陳小玲 陳玉成

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是肺動脈高壓的第一大類[1]。靶向藥物顯著改善了PAH患者的臨床癥狀和預(yù)后，但其仍是一個不斷進(jìn)展、危及生命的疾病。在PAH起始治療及隨訪中進(jìn)行充分的危險(xiǎn)分層評估，有助于治療方案的選擇及調(diào)整，實(shí)現(xiàn)治療策略的個性化和優(yōu)化。目前用于PAH危險(xiǎn)分層的評估工具眾多，現(xiàn)重點(diǎn)關(guān)注PAH危險(xiǎn)分層評估主要工具及其臨床應(yīng)用，以及發(fā)展趨勢和最新進(jìn)展。

1 PAH危險(xiǎn)評估常用參數(shù)

PAH危險(xiǎn)分層所采用的參數(shù)多為PAH預(yù)后相關(guān)因素，如一般人口學(xué)特征、心功能分級、運(yùn)動能力、生物學(xué)標(biāo)志物、血流動力學(xué)和影像學(xué)等。

1.1 一般人口學(xué)特征

PAH在女性中更多見，這一點(diǎn)在遺傳性PAH (heritable PAH，HPAH)、結(jié)締組織病相關(guān)的PAH (PAH associated with connective tissue disease，CTD-PAH)中表現(xiàn)更為突出，但女性患者總體預(yù)后優(yōu)于男性[2]。年齡也是PAH患者的危險(xiǎn)因素之一，特發(fā)性肺動脈高壓 (idiopathic PAH，IPAH)在老年人中的患病率不斷增加，IPAH患者的5年存活率隨著年齡的增長逐漸下降[3]。同樣的，COMPERA研究[4]中也發(fā)現(xiàn)年齡>65歲者預(yù)后更差。在眾多合并癥中，缺血性心臟病和腎功能不全是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。盡管BMPR2基因突變的PAH患者發(fā)病年齡小，但其血流動力學(xué)異常更加明顯，死亡或移植風(fēng)險(xiǎn)更大[5]。在病因?qū)W方面，系統(tǒng)性硬化相關(guān)的PAH遠(yuǎn)較其他CTD-PAH或IPAH預(yù)后差[6]；Le Pavec等[7]也指出門脈性肺動脈高壓(portopulmonary hypertension，PPHTN)所致PAH尤其是有肝硬化者預(yù)后差。

1.2 心功能分級及運(yùn)動能力

除了一般人口學(xué)特征外，世界衛(wèi)生組織心功能分級(World Health Organization functional class，WHO-FC)和運(yùn)動能力的評估在PAH危險(xiǎn)分層中也有重要價(jià)值。WHO-FC是評估心功能受損程度的臨床方法，前期研究證實(shí)WHO-FC為Ⅳ級的PAH患者預(yù)后明顯更差[8]。雖然WHO-FC評估簡便易行，但其評估受到患者主觀感受影響。采用6分鐘步行試驗(yàn)(six-minute walking test，6MWT)評估運(yùn)動能力似乎更為客觀，6MWT>440 m的患者預(yù)后更佳[8]。運(yùn)動能力評估還可使用心肺運(yùn)動試驗(yàn)，其參數(shù)如氧耗峰值、通氣效率等都與PAH患者預(yù)后相關(guān)[9]，但介于心肺運(yùn)動試驗(yàn)實(shí)施需專業(yè)人員、設(shè)備以及考慮患者經(jīng)濟(jì)狀況等因素，其在PAH患者運(yùn)動能力評估方面并不及6MWT應(yīng)用廣泛。

1.3 生物學(xué)標(biāo)志物

某些生物學(xué)指標(biāo)也可反映PAH患者預(yù)后情況。如血漿尿酸[10]、炎癥及代謝相關(guān)因子、紅細(xì)胞分布寬度[11]、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) 或N末端腦鈉肽前體(N-terminal proBNP，NT-proBNP)等生物學(xué)指標(biāo)。而BNP或NT-proBNP在PAH危險(xiǎn)分層評估中應(yīng)用最廣泛。BNP是反映心臟功能的重要指標(biāo)，前期研究證實(shí)血清BNP水平是有效的PAH風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)[1，12]。

1.4 血流動力學(xué)評估

右心導(dǎo)管檢查是診斷PAH的必要手段，可實(shí)時測量右房、右室和肺動脈等部位的壓力。同時右房壓(right atrial pressure，RAP)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)以及混合靜脈血氧飽和度(mixed venous oxygen saturation，SvO2)等指標(biāo)與PAH患者死亡率相關(guān)[13]。相較于基線而言，治療后復(fù)查的血流動力學(xué)指標(biāo)與患者預(yù)后更為相關(guān)，RAP及搏出量指數(shù)更是死亡或肺移植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

1.5 右心影像學(xué)評估

除有創(chuàng)的右心導(dǎo)管檢查外，無創(chuàng)的右心影像學(xué)評估也是PAH疾病診斷和監(jiān)測的重要工具，其中以超聲心動圖和心臟磁共振為主。

超聲心動圖是PAH初篩的重要工具?；诔暤挠倚墓δ茉u估參數(shù)，如右房及右室面積、離心指數(shù)等與PAH患者臨床結(jié)局顯著相關(guān)[15]。盡管超聲心動圖具有經(jīng)濟(jì)、方便等優(yōu)勢，但其受聲窗限制，對擴(kuò)大的右心和心外結(jié)構(gòu)評價(jià)困難，這些缺點(diǎn)限制了其在PAH右心評估中的應(yīng)用價(jià)值。心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)具有高空間分辨率、多序列、一站式和多參數(shù)綜合評價(jià)等優(yōu)勢，是無創(chuàng)心臟結(jié)構(gòu)與功能評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，還可無創(chuàng)提供心肌組織特征學(xué)評價(jià)[16]。先前研究證實(shí)CMR評估的右心結(jié)構(gòu)、功能以及組織特征學(xué)等指標(biāo)都與PAH疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后顯著相關(guān)[17-18]。

2 PAH危險(xiǎn)分層評估工具

2.1 美國國立衛(wèi)生研究院生存預(yù)測公式

美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生存預(yù)測公式源于NIH的IPAH注冊研究[13]，根據(jù)血流動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行生存預(yù)測：P(t) = [H(t)]A(x，y，z )，[H(t)=0.88-0.14t+0.01t2，t=1，2或3年；A(x，y，z)=e(0.007 325x+0.052 6y-0.327 5z)，x=mPAP(平均肺動脈壓)，y=RAP，z =CI]。該公式是首個對PAH生存率進(jìn)行預(yù)估的工具。PAH靶向藥物的發(fā)展顯著改善了患者預(yù)后，故Thenappan等[19]驗(yàn)證該公式發(fā)現(xiàn)原始NIH公式低估了PAH患者的存活率，并提出新的計(jì)算方法：P(t)=5e-A(x，y，z)t[血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性者：A(x，y，z)=e(-1.270-0.014 8x+0.040 2y-0.361z)；血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性者：A(x，y，z)=e(-3.012-0.014 8x+0.040 2y-0.361z)。x=mPAP，y=RAP，z=CI；t=1，2或3年]。新、舊版NIH公式不足之處在于僅考慮了血流動力學(xué)指標(biāo)，未參考其他影響PAH預(yù)后因素，臨床應(yīng)用操作難度大，不適用于未進(jìn)行心導(dǎo)管檢查者。

2.2 REVEAL風(fēng)險(xiǎn)評分量表

REVEAL 風(fēng)險(xiǎn)評分量表源于美國PAH早期評估及長期管理注冊研究[8]。 REVEAL風(fēng)險(xiǎn)評分量表1.0版共涉及12項(xiàng)參數(shù)，根據(jù)分值可將患者分為5個風(fēng)險(xiǎn)類別 (表1)，分?jǐn)?shù)越高者1年存活率越低。REVEAL風(fēng)險(xiǎn)評估量表的內(nèi)部及外部驗(yàn)證都證實(shí)了其對PAH患者1年生存率的預(yù)測價(jià)值[20-21]。近來研究發(fā)現(xiàn)6個月內(nèi)的全因入院和估算腎小球?yàn)V過率水平也與PAH死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22-23]。故REVEAL 2.0加入6個月內(nèi)的全因入院以及估算腎小球?yàn)V過率兩項(xiàng)，并重新評估了量表中某些變量的切點(diǎn)值。雖然REVEAL 2.0較1.0并未明顯提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力，但其較COMPERA、FPHR研究中的風(fēng)險(xiǎn)評估工具有更好的預(yù)后預(yù)測能力[24]。REVEAL量表參數(shù)眾多，為了迎合臨床使用出現(xiàn)了簡化版——REVEAL Lite 2[25]，采用6個無創(chuàng)參數(shù)進(jìn)行危險(xiǎn)評估(表1)。簡化版與REVEAL 2.0對PAH患者1年死亡率預(yù)測能力相仿，臨床應(yīng)用更加便捷。 總體而言，REVEAL量表所需參數(shù)范圍廣、項(xiàng)目多，不利于快速危險(xiǎn)評估。雖然REVEAL 2.0以及REVEAL Lite 2都對患者進(jìn)行了低、中和高危分級，但該方法如何應(yīng)用于指導(dǎo)治療尚未可知[26]。

表1 REVEAL風(fēng)險(xiǎn)評分量表1.0、2.0以及Lite 2

2.3 2015年ESC/ERS危險(xiǎn)分層評估工具

2015年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會(ESC/ERS)的肺動脈高壓指南[1]推薦了一種更為靈活的風(fēng)險(xiǎn)評估方法 (表2)。根據(jù)預(yù)期1年死亡率將患者分為：低危(<5%)、中危(5%～10%)和高危(>10%)。并將維持或達(dá)低危作為PAH患者治療目標(biāo)。此工具風(fēng)險(xiǎn)評估取決于所能獲得的參數(shù)，并未要求滿足所有。但其未規(guī)定具體如何進(jìn)行危險(xiǎn)分層，故而衍生了更加簡潔易行的工具。

表2 2015 ESC/ERS危險(xiǎn)分層評估工具

瑞典 PAH注冊研究(SPAHR)[27]選用WHO-FC、6MWT、NT-proBNP、超聲影像和血流動力學(xué)指標(biāo)，將低、中和高危分別賦值1、2和3，計(jì)算上述指標(biāo)的賦值總和四舍五入得到的整數(shù)為具體危險(xiǎn)分層級別。該研究不僅外部驗(yàn)證了2015 ESC/ERS危險(xiǎn)分層工具在基線和隨訪時對患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值，同時還指出隨訪時達(dá)低危者1年的生存率與維持低危者相似(98% vs 100%)，證實(shí)了以維持或達(dá)到低危為治療目標(biāo)的合理性。而COMPERA研究[28]中則進(jìn)一步進(jìn)行簡化，使用WHO-FC、6MWT、BNP/NT-proBNP、RAP、SvO2及CI共6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)分層評估，該工具同樣顯示出了良好的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值，低、中和高危1年生存率分別為96.5%、91.8%和72.4%。同時治療后危險(xiǎn)分層的好轉(zhuǎn)有利于降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。簡化的危險(xiǎn)分層工具在實(shí)際臨床應(yīng)用中更具有可操作性，有更大的應(yīng)用前景。

但患者需滿足多少低危標(biāo)準(zhǔn)才是真正低危狀態(tài)？FPHN注冊研究[29](法國有創(chuàng)危險(xiǎn)分層法)對此做出了回答。該研究分析了滿足如下4項(xiàng)低危標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后價(jià)值：(1)WHO-FC Ⅰ/Ⅱ；(2) 6MWT>440 m；(3)RAP<8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；(4)CI≥2.5 L/(min·m2)。發(fā)現(xiàn)滿足低危條數(shù)越多預(yù)后越好。該研究也分析了非侵入性指標(biāo)(WHO-FC、6MWT和NT-proBNP)的預(yù)后預(yù)測價(jià)值，即法國無創(chuàng)危險(xiǎn)分層法。隨訪時3項(xiàng)指標(biāo)全達(dá)低危者5年免移植生存率為97%。COMPERA注冊研究[30]還驗(yàn)證了法國無創(chuàng)分層法，發(fā)現(xiàn)該方法較COMPERA研究的均分法更能區(qū)分出具有良好預(yù)后(95%～97%的5年免移植生存率)的PAH患者。因此，2018年肺動脈高壓科隆會議推薦隨訪時采用三個無創(chuàng)指標(biāo)進(jìn)行評估。三個指標(biāo)全為低危即為低危，全為高危即為高危，其他為中危[31]。

2021年中國肺動脈高壓指南[32]采用第六屆世界肺動脈高壓大會[33]所推薦的簡化危險(xiǎn)分層量表(表3)。與SPAHR、COMPERA和FPHN的危險(xiǎn)分層評估法的差異之處在于該法對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分類，并且危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)也不同，但目前其臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。

表3 中國2021年肺動脈高壓指南——成人PAH危險(xiǎn)分層

此外，Dardi等[34]報(bào)道了上述危險(xiǎn)分層簡化版(表4)，并在整體肺動脈高壓人群以及HPAH/IPAH、CTD-PAH和先天性心血管病相關(guān)PAH三個不同病因群中進(jìn)行驗(yàn)證，簡化版危險(xiǎn)分層也能準(zhǔn)確估計(jì)患者的1年死亡率。

表4 簡化版危險(xiǎn)分層

2.4 其他危險(xiǎn)分層評估工具

除了上述成熟的工具外，尚有臨床研究致力于探究新的危險(xiǎn)分層工具?；谟倚墓δ茉赑AH患者預(yù)后中的關(guān)鍵作用，將無創(chuàng)右心功能評估納入PAH風(fēng)險(xiǎn)評估中的嘗試越來越多。如Lewis等[35]使用基于CMR的右心參數(shù)對PAH患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層評估，右室收縮末期容積和右室射血分?jǐn)?shù)可用于危險(xiǎn)分層評估，并可進(jìn)一步提升REVEAL 2.0 或法國無創(chuàng)分層方法對1年死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力。此外Liu等[36]發(fā)現(xiàn)超聲心動圖測量右室射血分?jǐn)?shù)>26.39%者更可能處于COMPERA法評估的低危狀態(tài)。本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CMR測量的右室離心指數(shù)不僅有診斷價(jià)值，還可進(jìn)一步評估COMPERA研究危險(xiǎn)分層法中?；颊叩念A(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[37]。

3 各個危險(xiǎn)分層評估工具的優(yōu)劣

目前尚無一個完美的危險(xiǎn)分層工具，各個工具都具有一定優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)將其整理如下(表5)。

表5 危險(xiǎn)分層評估工具的優(yōu)缺點(diǎn)比較

4 PAH危險(xiǎn)分層工具的發(fā)展趨勢和最新進(jìn)展

PAH危險(xiǎn)分層工具從繁復(fù)冗雜不斷向精簡有效演進(jìn)，未來包含臨床、血清學(xué)、血流動力學(xué)、右心影像學(xué)甚至是基因背景等多維度參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評估模型，將有助于PAH患者制訂更加精準(zhǔn)和個體化的治療方案，評價(jià)藥物治療反應(yīng)及預(yù)后，以獲得最大治療效果。PAH作為一類慢性疾病，強(qiáng)調(diào)對疾病全程管理和動態(tài)化隨訪，這主要依靠對患者危險(xiǎn)分層評估。故而對更加便捷準(zhǔn)確、無創(chuàng)的危險(xiǎn)分層工具的開發(fā)勢在必行。近年來，人們發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)影像學(xué)評估的右心功能可很好地反映疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后[38-39]，右心功能在靶向藥物治療效果評估中也有重要價(jià)值[40]。故以預(yù)后為導(dǎo)向的危險(xiǎn)分層工具應(yīng)當(dāng)更多納入右心影像學(xué)參數(shù)。雖然這方面研究尚處于萌芽階段，但基于目前趨勢，未來結(jié)合臨床指標(biāo)及影像學(xué)參數(shù)的危險(xiǎn)分層工具值得期待。

5 總結(jié)

PAH危險(xiǎn)分層工具眾多，中國肺動脈高壓指南都推薦使用表3的6項(xiàng)指標(biāo)(WHO-FC、6MWT、BNP/NT-proBNP、RAP、SvO2和CI)量表，但其具體臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚不足，有待進(jìn)一步研究觀察。已確定的是，對初診的PAH患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行全面綜合的危險(xiǎn)分層評估。而較為簡單的評估方法可用于短期隨訪初步判斷病情變化，周期性評估在監(jiān)測PAH治療效果及預(yù)后中有重要的意義。右心功能是PAH預(yù)后的重要因素，未來應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更多關(guān)于右心功能評價(jià)在PAH風(fēng)險(xiǎn)分層評估中應(yīng)用的研究，以尋找更準(zhǔn)確且無創(chuàng)的危險(xiǎn)分層評估工具。最后，結(jié)合臨床、血清學(xué)、無創(chuàng)化影像甚至是基因背景的多維度參數(shù)的模型或許能為PAH患者的治療和管理帶來更多獲益。