董婷 胡英

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京211000)

1937年Gouley等首先報道了7例產(chǎn)婦在分娩前一個月出現(xiàn)擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的表現(xiàn)，心力衰竭癥狀一直持續(xù)到分娩之后，其中的4例患者死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)心室腔明顯擴大，伴有大面積心肌壞死和纖維化，這些不同于以往的尸檢結果[1]。此后陸續(xù)有關于妊娠相關心力衰竭的臨床病例報道。很多名詞被用來描述這種臨床現(xiàn)象，包括“產(chǎn)后心臟病”“產(chǎn)后心肌病”“Meadows綜合征”“Zaria綜合征”等[2-4]。1971年，Demakis等[5]首次提出圍產(chǎn)期心肌病(peripartum cardiomyopathy，PPCM)的概念，并沿用至今。目前，臨床上將PPCM定義為妊娠晚期或產(chǎn)后5個月內(nèi)，出現(xiàn)急性左室收縮功能障礙，并除外其他心力衰竭原因[6]。PPCM患者心功能大多在確診后12個月左右才可完全恢復，在此期間存在難以逆轉的心力衰竭、惡性心律失常甚至是心源性猝死等風險。在PPCM的發(fā)病率方面，各個國家地區(qū)報道并不相同，比如南非的發(fā)病率約1/1 000孕次[7]，而丹麥則約為1/10 000孕次[8]。一項涉及全球43個國家的流行病學研究提示，不同人種之間PPCM的發(fā)病率無差異[9]。PPCM的發(fā)病機制尚未明確，目前認為與妊娠狀態(tài)下后負荷減少、心輸出量增加以及循環(huán)血容量升高有關[10-11]。

基因?qū)用?，最早?963年已證實PPCM存在家族遺傳性[12]。此后的研究提示PPCM和DCM存在相似的遺傳學特點。比如心血管頂級期刊Circulation雜志發(fā)表了一項90例DCM和10例PPCM患者的基因圖譜比對研究，結果提示一部分PPCM屬于DCM的早期臨床過程[13]。該結果可以理解為，一部分PPCM患者的基因表型與DCM重合，PPCM可能是DCM的一種特殊表現(xiàn)形式。近十年來，圍繞DCM、PPCM等心肌病開展了大量基因組學研究，這些研究結果為進一步了解PPCM發(fā)病機制提供了基因方面的理論基礎?，F(xiàn)圍繞PPCM相關基因(表1)，進行系統(tǒng)性綜述。

表1 PPCM相關基因

1 肌營養(yǎng)不良相關基因DMD和LAMP-2

DMD和LAMP-2是最早發(fā)現(xiàn)的兩個PPCM可疑致病基因，這兩種基因均與肌營養(yǎng)不良有關。DMD的報道時間更早，在2001年的一項個案報道中，描述了一位孕晚期(36周)PPCM孕婦，通過基因測序發(fā)現(xiàn)其攜帶突變的DMD基因，但是該患者此前并未出現(xiàn)杜氏肌營養(yǎng)不良的相關表現(xiàn)[14]。此后也有PPCM產(chǎn)婦被發(fā)現(xiàn)攜帶DMD突變基因的個案報道[15]。這些結果提示DMD基因不但可以引起杜氏肌營養(yǎng)不良，也是PPCM的潛在危險因素。DMD屬于X染色體基因，絕大多數(shù)攜帶DMD突變的女性并無癥狀，僅少數(shù)可進展為心肌病，在上述個案報道中，該患者PPCM的發(fā)生是否與DMD基因突變直接相關，尚無后續(xù)進一步研究證實。LAMP-2基因突變最早也見于PPCM患者的個案報道[16]。LAMP-2屬于X染色體基因，LAMP-2突變后可導致Danon病，表現(xiàn)為心肌和骨骼肌營養(yǎng)不良。DMD和LAMP-2基因突變均可造成心肌功能障礙，但致病機制不同，前者主要導致心肌萎縮、間質(zhì)支撐蛋白減少，促使心室壁變薄和心室腔擴大；后者主要導致心肌細胞自噬功能障礙、氧化應激和鈣超載加重等，促使心肌病變[17-18]。上述兩種基因突變大多出現(xiàn)于個案報道，缺乏大樣本量試驗篩查研究。

2 肌原纖維節(jié)相關基因

Morales等[19]分析了4 110例DCM患者數(shù)據(jù)庫，其中包括45例PPCM患者，通過基因測序可見MYH6、MYH7、SCN5A、TNNT2、MYBPC3和PSEN2基因均出現(xiàn)突變。MYH6是心肌發(fā)育過程中的重要基因，主要參與調(diào)節(jié)左心室結構和功能。下調(diào)MYH6表達后可造成小鼠房間隔缺損，而MYH6等位基因突變后可抑制心肌肥厚[20]。與MYH6不同，MYH7和MYBPC3更多報道于肥厚型心肌病。郭家隆等[21]對51例無血緣關系的肥厚型心肌病患者進行人類全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)MYBPC3和MYH7分別占總突變例數(shù)的45.8%和20.8%。由此可見，這兩種基因突變率很高，與肥厚型心肌病密切相關。MYBPC3基因突變位點研究更為深入，劉小平等[22]對內(nèi)蒙古自治區(qū)3例家族性DCM患者及20例家系成員進行致病基因篩查，發(fā)現(xiàn)3例DCM患者和1例未發(fā)病家系成員存在MYBPC3基因的p.Ser236Gly和p.Arg215Cys位點變異。MYBPC3基因編碼蛋白既調(diào)控心肌收縮，也調(diào)節(jié)心肌電信號傳導。MYBPC3基因突變可導致細胞骨架和肌小節(jié)收縮蛋白異常，使肌纖維收縮傳遞失常，難以形成有效的肌肉收縮。同時，MYBPC3蛋白還可以通過影響肌絲蛋白對鈣離子的敏感性調(diào)節(jié)心肌收縮[23]。PSEN2參與認知功能，但未見其他心肌病相關報道。考慮到上述基因突變混雜出現(xiàn)在不同的心肌病中，特異性較低，后續(xù)的相關報道也偏少。

3 肌節(jié)蛋白編碼基因

TTN主要編碼肌聯(lián)蛋白，后者源自M線，并沿肌球蛋白纖維伸展，通過肌節(jié)的A帶，最后到達Z線，主要作用是保持肌球蛋白纖維在心肌收縮和舒張時位于肌節(jié)的中心位置[24]。在一項納入312例DCM患者的研究中發(fā)現(xiàn)超過25%的DCM患者攜帶TTN突變[25]。TTN是人體第二大長鏈基因，存在許多基因多態(tài)性表達，目前為止關于PPCM患者TTN基因突變方面的研究有兩項。最早是2014年van Spaendonck-Zwarts等[26]收集18例PPCM患者進行測序分析，結果提示55%的PPCM患者出現(xiàn)TTN突變，且出現(xiàn)TTN突變的PPCM患者預后更差。此后Biteker[27]進一步擴大樣本量，納入了172例PPCM患者，分析43種DCM相關基因的表達差異，結果發(fā)現(xiàn)2/3的PPCM患者出現(xiàn)TTN基因的截斷突變，且絕大部分突變位點在TTN基因的A段，出院后1年隨訪結果提示出現(xiàn)TTN基因截斷突變的PPCM患者左心室泵血功能恢復程度明顯更差。該研究進一步豐富了TTN基因突變在PPCM發(fā)病中的理論基礎。

4 PPCM相關單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指單個核苷酸變異所導致的DNA序列多態(tài)性改變，是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上[28]。Horne等[29]針對71例PPCM患者，分為兩輪進行全基因組SNP測序，發(fā)現(xiàn)12號染色體p11.22附近的甲狀腺旁腺激素樣激素(parathyroid hormone-like hormone，PTHLH)基因的rs258415在PPCM患者中表達陽性率明顯增加，存在PTHLH-rs258415的患者出現(xiàn)PPCM的風險增加4.96倍，這些結果說明PTHLH-rs258415可作為一種特異性SNP，作為PPCM的診斷和預警。Sheppard等[30]納入了97例PPCM患者，分析鳥苷酸結合蛋白β3亞基(guanine nucleotide-binding proteins β3 subunit，GNB3)基因的SNP-C825T與左室射血功能之間的關系，結果提示GNB3-C825T的TT表型分布存在明顯種族差異(黑人患者多于白人患者)，該SNP與產(chǎn)后6個月、12個月心功能恢復不佳明顯相關。上述兩種SNP的具體分子機制作用尚無深入研究。

5 熱休克蛋白家族相關基因與PPCM

需要注意的是，23%左右的PPCM患者攜帶上述心肌病相關突變基因，因此仍有一大部分PPCM患者的基因突變未明確[10]。其他突變基因也值得關注，尤其是HSP相關基因。HSP是一類結構上高度保守的多肽，多以分子伴侶的形式輔助蛋白質(zhì)正確折疊、修復壓力作用破壞的蛋白質(zhì)結構以及維持蛋白質(zhì)結構穩(wěn)定等[31]。HSP目前已知有6個家族，已有的研究提示小分子HSP(HSPB5、HSPB6和HSPB7等)和PPCM相關性最大。HSPB6基因p.Ser10Phe是目前為止最早也是唯一發(fā)現(xiàn)的PPCM相關HSP突變基因。臨床試驗發(fā)現(xiàn)部分PPCM患者HSPB6基因p.Ser10Phe位點突變，且攜帶該突變基因的PPCM患者死亡率極高[32]。體外細胞實驗證明HSPB6p.Ser10Phe位點突變后可降低HSPB6的熱應激抵抗能力，進而削弱心肌保護作用[33]。而體內(nèi)動物實驗進一步證明突變HSPB6p.Ser10Phe位點可導致小鼠心力衰竭[34]?？紤]到妊娠高動力循環(huán)狀態(tài)下，HSP對于心臟功能調(diào)節(jié)保護的重要作用，HSP家族中基因突變導致HSP蛋白功能障礙與PPCM的發(fā)生值得深入研究，類似如已知心肌保護分子伴侶的HSPB5、HSPB7和HSPD1等小分子HSP基因?qū)蔀榻窈笱芯康臒狳c。

6 小結與展望

隨著基因檢測技術的進步，逐步發(fā)現(xiàn)和確認了一系列PPCM相關的突變基因，這些結果為PPCM的致病機制提供了新的理論依據(jù)。從這些基因組學研究中可見PPCM、DCM等不同心肌病之間存在重復的突變基因，不同心肌病之間的基因組學差異需要進一步深入研究?？紤]到妊娠狀態(tài)下激素水平波動和血流動力學改變，HSP家族作為心臟應激防御功能方面的重點分子，HSP基因與PPCM的關系可能是今后的研究熱點。深入研究解析PPCM的基因?qū)W有助于進一步了解PPCM的發(fā)病機制，做好早期診斷、治療干預和預后評估工作。