韓福洲，錢紅綱，胡越，趙炳善，曲軍，王德仲

（1.航天中心醫(yī)院 普外科，北京 100049；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 裕和腫瘤中心，北京 100039）

原發(fā)性肝癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2020年全球新發(fā)病例數(shù)超過90.6萬人，死亡83.0萬人，分別居惡性腫瘤新發(fā)病率和病死率的第6 位和第3位[1]?，F(xiàn)階段，肝癌患者獲得長期生存最重要的手段為包括肝切除和肝移植在內(nèi)的外科手術(shù)[2]；但肝癌患者多在中晚期確診，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，將不可手術(shù)的中晚期肝癌通過降期治療轉(zhuǎn)化為可手術(shù)是提高肝癌治療效果的重要手段，經(jīng)過轉(zhuǎn)化后行手術(shù)治療的肝癌患者，其術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～60%，與早期肝癌切除后的生存率相當(dāng)[3]。既往研究多通過動(dòng)脈栓塞化療等局部治療手段來控制病情進(jìn)展或使腫瘤降期轉(zhuǎn)化，但結(jié)果并不理想，近期靶向藥物及免疫藥物的發(fā)展使得初始不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療有了新的選擇[3-5]。本研究團(tuán)隊(duì)近期對(duì)9例初始不可切除的肝癌患者經(jīng)免疫治療聯(lián)合靶向治療成功轉(zhuǎn)化后行肝切除術(shù)，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019 年1 月至2021 年4 月間航天中心醫(yī)院普外科及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院裕和腫瘤中心收治的39例初始不可切除的肝癌患者。初始不可切除肝癌的標(biāo)準(zhǔn)：（1）巴塞羅那分期（BCLC）B期或C期，肝硬化者預(yù)計(jì)殘肝體積＜40%，無肝硬化者預(yù)計(jì)殘肝體積＜30%，腫瘤無肝外侵犯；（2）肝臟體積由增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查評(píng)估。39例中，因疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)停藥者18例；疾病穩(wěn)定、緩解共21例，符合手術(shù)指征者11例，成功行肝切除手術(shù)且切緣陰性者共9例，本研究因此對(duì)這9例患者臨床特征進(jìn)行分析。

9 例患者均為男性，中位年齡48（33～61）歲，均合并乙肝肝硬化，治療前肝功能Child-Pugh A級(jí)4例，B級(jí)5例；BCLC分期B期4例，C期5例；PS評(píng)分均≤1分；治療前行穿刺活檢2例。

1.2 轉(zhuǎn)化治療方案

6例為帕博利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案1）；1 例為卡瑞利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案2）；1例為卡瑞利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合阿帕替尼250 mg qd方案（方案3）；1例為信迪利單抗單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案4）；治療周期數(shù)均以PD-1應(yīng)用次數(shù)記，3周為1個(gè)周期；病例9于術(shù)前1月行肝左葉病灶介入治療（TACE）。具體見表1。

表1 9例初始不可切除肝癌患者基本資料及轉(zhuǎn)化治療方案

1.3 轉(zhuǎn)化治療效果評(píng)價(jià)

治療前均行腹部增強(qiáng)CT檢查及AFP等腫瘤標(biāo)志物以作為基線；每6周復(fù)查，依據(jù)實(shí)體腫瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）評(píng)效。

1.4 肝切除術(shù)

取上腹部正中或右側(cè)肋緣下反L切口進(jìn)腹，切除膽囊后解剖肝門板，游離并整束阻斷腫瘤所在肝葉的Glisson蒂，解剖第二肝門，阻斷回流相應(yīng)肝段的肝靜脈（根據(jù)需要決定是否結(jié)扎切斷），沿著缺血區(qū)域的標(biāo)記線斷肝。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)化治療情況

2.2 肝切除術(shù)情況

全部9例患者轉(zhuǎn)化成功后開腹行規(guī)則肝切除術(shù)，術(shù)前均停藥4 周，并行肝臟三維重建協(xié)助手術(shù)方案制定；術(shù)后病理提示均為R0切除，病理學(xué)完全緩解（pCR）1 例。具體手術(shù)范圍為：左半肝切除術(shù)5 例；右半肝切除術(shù)3例，左半肝聯(lián)合尾狀葉切除術(shù)1例；1例患者因術(shù)后腹腔出血行再次手術(shù)，余患者無明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生；術(shù)后住院時(shí)間（12.9±2.1）d。附病例9 診治過程中影像學(xué)變化（圖1）及術(shù)中操作（圖2）、大體標(biāo)本（圖3）。

圖1 轉(zhuǎn)化治療過程中影像學(xué)改變：箭頭處為腫瘤，三角處為新發(fā)病灶

圖2 右半肝切除術(shù)中圖片：箭頭所指處為腫瘤

圖3 手術(shù)切除標(biāo)本：箭頭處為腫瘤

術(shù)前治療周期數(shù)為（9.6±2.2）周期，治療過程中5 例患者出現(xiàn)高血壓，予以降壓藥物對(duì)癥治療后血壓均控制良好；乏力6例，腹瀉2例；均為2級(jí)或以下不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無中斷用藥病例；出現(xiàn)假性進(jìn)展1例。

2.3 隨訪情況

9例患者均建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT及AFP等腫瘤標(biāo)志物。9例患者均隨訪至2021年4月，術(shù)后中位隨訪時(shí)間10.1個(gè)月；術(shù)后復(fù)發(fā)2例，余7 例患者生存狀態(tài)良好，隨訪期間無死亡病例出現(xiàn)。見表2。

表2 9例患者轉(zhuǎn)化治療后肝切除術(shù)治療和隨訪情況

3 討論

外科手術(shù)治療仍是目前肝癌患者獲得長期生存的最重要治療手段，但初始可切除肝癌患者占比僅為20%～30%[2]；不可切除肝癌的降期轉(zhuǎn)化為可手術(shù)可改善肝癌患者預(yù)后。既往針對(duì)晚期腫瘤本身的治療手段主要為經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞（TAE）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞放療（TARE）、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）、立體定向放射治療（SBRT）、局部同步放化療（CCRT）等局部治療；對(duì)于殘肝體積不足的潛在可切除病例可選擇術(shù)前門靜脈栓塞（PVE）或行聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除（ALPPS）術(shù)[3]。TACE和TARE等介入治療是降期治療常用手段，約有9.8%～12.0%的患者可成功降期[6]，但患者對(duì)TACE的治療反應(yīng)隨介入次數(shù)增加而下降，且多次TACE可能導(dǎo)致肝損害，影響轉(zhuǎn)化后的手術(shù)安全性。而TARE是將90Y微球經(jīng)肝動(dòng)脈置入腫瘤內(nèi)部，阻斷腫瘤血供的同時(shí)發(fā)揮放療作用，目前已有研究證實(shí)該療法確切有效，但在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用尚未獲得足夠數(shù)據(jù)支持[3]。近年來，HAIC在中晚期肝癌中的應(yīng)用取得了較多進(jìn)展，有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)HAIC效果優(yōu)于TACE及索拉非尼，當(dāng)HAIC聯(lián)合放療時(shí)可使患者獲得更高的轉(zhuǎn)化率[7]。針對(duì)殘余肝體積不足，目前采用的較多手段為PVE，但剩余肝體積增長較慢，治療過程中存在腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，有研究報(bào)道PVE聯(lián)合TACE等治療可控制等待期間腫瘤進(jìn)展發(fā)生率[8]，ALPPS手術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)增加剩余肝體積，減少等待過程中的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但其圍手術(shù)期的并發(fā)癥較高[3]。

相較上述治療方法，靶向及免疫治療無創(chuàng)、用藥簡(jiǎn)單、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，客觀反應(yīng)率高[5]。靶向治療方面，侖伐替尼在Kudo等[9]研究中的中位生存時(shí)間（mOS）及所有的次要終點(diǎn)均顯著優(yōu)于索拉非尼組；阿帕替尼可顯著延長一線耐藥的晚期HCC患者的OS時(shí)間和無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間，患者耐受性好，安全可控[10]；多納非尼對(duì)比索拉非尼的ZGDH3 研究也報(bào)道了陽性結(jié)果[11]；但單藥靶向治療仍需經(jīng)進(jìn)一步研究來篩選靶向藥物的優(yōu)勢(shì)人群[12]。免疫方面，納武利尤單抗（O藥）在2017 年被美國批準(zhǔn)用于索拉非尼耐藥進(jìn)展期肝癌的二線治療。CheckMate040 研究顯示：O藥的一線客觀緩解率（ORR）約為20%～23%，二線治療ORR為16%～19%；一線初治患者mOS達(dá)28.6 個(gè)月，二線患者mOS分別達(dá)到了15.6 個(gè)月（擴(kuò)展組）和15 個(gè)月（遞增組）[13]；帕博利珠單抗（K藥）二線II期臨床研究KEYNOTE224試驗(yàn)也獲得了陽性結(jié)果[14]；但由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題，O藥及K藥治療晚期肝癌的III期臨床試驗(yàn)均未達(dá)到預(yù)期[15-16]。相較于免疫及靶向單藥治療的不盡人意，多項(xiàng)有關(guān)免疫聯(lián)合靶向治療晚期肝癌的臨床研究獲得陽性結(jié)果。IMbrave150 研究顯示：阿替利株單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的PFS、ORR等均顯著優(yōu)于索拉非尼[17]。KEYNOTE-524 研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合K藥聯(lián)合組的ORR高達(dá)46%；mOS達(dá)22個(gè)月，mPFS達(dá)9.3個(gè)月[18]。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物的ORIENT-32的研究結(jié)果顯示中，聯(lián)合組mOS時(shí)間顯著延長、ORR顯著升高[19]。除上述組合外，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合CS1003、信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼等組合也獲得了較好的有效性和安全性[20]。

本研究中9 例患者分期為巴塞羅那B期或C期，治療前不可手術(shù)，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療術(shù)后病理顯示切緣均為陰性，其中pCR一例，提示靶向聯(lián)合免疫治療確切有效；共有4種藥物組合方案入組，提示有效的免疫及靶向藥物組合可有多種。轉(zhuǎn)化治療需（9.6±2.2）周期，用時(shí)較長且個(gè)體間差異較大，可能與藥物的選擇、腫瘤負(fù)荷及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇等因素有關(guān)。成功轉(zhuǎn)化病例占所有初始不可手術(shù)病例的比例約為23.1%，低于國內(nèi)張?chǎng)┑萚21]報(bào)道的30.3%，考慮為采用不同腫瘤分期系統(tǒng)及評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)所致。治療過程中9 例均出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，其中5 例高血壓，6 例乏力，2 例腹瀉；4 例出現(xiàn)兩種不良反應(yīng)，均為1、2級(jí)不良反應(yīng)，未觀察到3級(jí)及以上不良反應(yīng)，無不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥病例，提示可耐受的不良反應(yīng)與患者獲得足夠的治療周期數(shù)相關(guān)，進(jìn)而提高患者轉(zhuǎn)化成功的幾率。9例患者術(shù)后住院時(shí)間為（12.9±2.1）d；1例患者圍手術(shù)期因腹腔出血行非計(jì)劃再次手術(shù)，考慮為術(shù)后拔管過程中患者反應(yīng)劇烈及首次手術(shù)時(shí)創(chuàng)面止血不徹底有關(guān)，與術(shù)前治療并無明顯因果關(guān)系；余8 例患者并無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，提示轉(zhuǎn)化成功后行手術(shù)治療是安全的。病例9 治療兩周期后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶增大，肝左葉出現(xiàn)新發(fā)病灶，結(jié)合患者肝區(qū)疼痛等癥狀明顯緩解及AFP明顯下降，考慮為假性進(jìn)展，繼續(xù)原方案治療后病灶明顯縮??；AFP逐漸降至正常；為達(dá)根治效果，術(shù)前對(duì)肝左葉新發(fā)病灶進(jìn)行介入治療，術(shù)前影像學(xué)檢查及三維重建未提示肝左葉占位性病變，術(shù)中彩超也未提示肝左葉惡性占位，遂未行肝左葉病灶切除，該病例術(shù)后隨訪7個(gè)月余，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，印證了該病例為R0 切除；該病例術(shù)后病理為pCR，假進(jìn)展與pCR之間的相關(guān)性尚需進(jìn)一步證據(jù)支持。所有轉(zhuǎn)化成功患者均為男性，考慮與男性在肝癌病例中占比較高及此樣本量較小有關(guān)。2例患者于術(shù)后第二次復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，可能與腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性所致殘肝內(nèi)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤病灶殘留有關(guān)。此2例患者治療前均為巴塞羅那C期、肝功能B級(jí)、均經(jīng)歷12 周期治療，治療過程中均出現(xiàn)了1 種以上不良反應(yīng)，這些臨床特征是否與術(shù)后早期復(fù)發(fā)直接相關(guān)尚需更多證據(jù)支持。余7例患者生存狀況良好，未觀察到復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；也尚未觀察到死亡病例出現(xiàn)，可能與樣本量小、隨訪時(shí)間過短有關(guān)。本研究結(jié)果提示：對(duì)于初始不可切除肝癌，免疫聯(lián)合靶向治療可使部分腫瘤成功降期，讓患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，且不增加手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)階段中晚期肝癌的免疫聯(lián)合靶向治療仍有較多問題如腫瘤分期和評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)的選擇、手術(shù)時(shí)機(jī)、術(shù)后是否繼續(xù)治療及治療周期等尚無定論，但該治療方式在中晚期肝癌中的有效性和安全性已經(jīng)得到了認(rèn)可；相信可通過進(jìn)一步的研究可篩選出獲益人群，精準(zhǔn)施策，從而使更多患者獲益。