徐有耀，陳益臻，張宇華，吳嘉，韓方

（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310022）

胰腺癌高度惡性，在我國(guó)發(fā)病率居所有惡性腫瘤第10位，病死率居第6位[1]。僅有20%的患者在確診時(shí)屬于可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC），早期行手術(shù)切除后聯(lián)合輔助化療是治療胰腺癌的既定方法，然而術(shù)后5 年生存率仍低于20%[2]。近年來RPC的臨床治療模式逐漸從單純依靠手術(shù)轉(zhuǎn)向多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multi-disciplinary term，MDT）模式。新輔助治療最初用于降低腫瘤大小，現(xiàn)在更多地用于控制潛在的微轉(zhuǎn)移。雖然新輔助治療最先應(yīng)用于局部進(jìn)展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC），但從美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）歷年發(fā)布的指南中可以看到，在各類型胰腺癌的推薦治療中，新輔助治療正逐漸前移，這無疑凸顯了新輔助治療在非轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療中的重要性[3]。然而，到目前為止，新輔助治療對(duì)于RPC患者的應(yīng)用也僅限于臨床試驗(yàn)，其能否給患者帶來獲益，目前仍然存在很大爭(zhēng)議。因此，本文對(duì)RPC新輔助治療的現(xiàn)狀進(jìn)行評(píng)述，以期進(jìn)一步提升RPC綜合診治水平。

1 胰腺癌可切除性評(píng)價(jià)

目前對(duì)于胰腺癌可切除性的評(píng)價(jià)，主要基于NCCN指南，美國(guó)肝膽胰腺協(xié)會(huì)/外科腫瘤協(xié)會(huì)/消化道外科協(xié)會(huì)（AHPBA/SSO/SSAT）和胰腺癌綜合診治指南。表1列出了上述機(jī)構(gòu)對(duì)于RPC的定義，從中可以看出，胰腺癌可切除性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要基于術(shù)前形態(tài)學(xué)即影像學(xué)檢查表現(xiàn)，是否合并有腫瘤周圍血管侵犯、侵犯血管是否可以重建以及是否合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來，通過對(duì)腫瘤學(xué)的不斷探索，胰腺外科醫(yī)師認(rèn)識(shí)到生物學(xué)因素對(duì)胰腺癌的治療策略存在重要影響。國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)（IAP）將生物學(xué)參數(shù)納入可切除評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這其中包括：CA199 是否大于500 U/mL，臨床結(jié)果疑似（但未證實(shí)）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通過活檢或PET-CT診斷的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。與此同時(shí)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）將體能狀態(tài)評(píng)分也納入了可切除評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該評(píng)分可反映患者的一般狀況。以上評(píng)價(jià)指南的更新表明胰腺癌的治療理念已從形態(tài)學(xué)根治轉(zhuǎn)向生物學(xué)獲益，這也凸顯了新輔助治療在RPC患者綜合治療中潛在的作用。

表1 不同機(jī)構(gòu)對(duì)可切除胰腺癌的定義

2 胰腺癌新輔助治療提出的理論依據(jù)及主要爭(zhēng)議

胰腺癌屬于高度侵襲性惡性腫瘤，手術(shù)切除被認(rèn)為是具有潛在治愈機(jī)會(huì)的唯一治療方法。然而在首診時(shí)僅有極少數(shù)患者存在外科手術(shù)機(jī)會(huì)，而且術(shù)后的高局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率導(dǎo)致5 年生存率仍較低。因此，越來越多的胰腺外科醫(yī)師認(rèn)為胰腺癌是一種全身系統(tǒng)性疾病。NCCN指南較早就已明確提出對(duì)LAPC和可能切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）患者應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行新輔助治療，而從2018年開始也提出對(duì)于有高危因素（高水平CA199、巨大腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、體重顯著減輕和劇烈疼痛）的RPC患者推薦新輔助治療。

關(guān)于RPC患者能否從新輔助治療中獲益，目前仍存在較大爭(zhēng)議。新輔助治療的主要優(yōu)勢(shì)[7-8]在于：（1）消除胰腺癌的微轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期；（2）篩選出預(yù)后較差的患者，減少不必要的手術(shù)創(chuàng)傷；（3）因?yàn)樾螺o助治療在治療過程中保存了原有的解剖學(xué)和血管系統(tǒng)狀態(tài)，且劑量強(qiáng)度也更高，所以認(rèn)為新輔助治療可能比術(shù)后輔助治療更有效。而新輔助治療的主要爭(zhēng)議[9-10]在于：（1）患者在新輔助治療期間存在腫瘤進(jìn)展的可能，從而使原本可以達(dá)到R0切除的患者失去根治性切除的機(jī)會(huì)。然而，理論上在2～3個(gè)月的新輔助化療下，腫瘤迅速進(jìn)展的患者不太可能通過前期手術(shù)治愈。因?yàn)樵谠S多情況下，并不是由于原發(fā)腫瘤的進(jìn)展，而是因?yàn)榘l(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（2）RPC患者的手術(shù)可以在沒有事先組織病理學(xué)證實(shí)的情況下進(jìn)行，但新輔助治療的應(yīng)用必須首先進(jìn)行穿刺活檢等有創(chuàng)操作，操作難度大且風(fēng)險(xiǎn)較高。

3 新輔助治療方案的選擇及應(yīng)用

在BRPC和LAPC中使用新輔助治療取得了令人鼓舞的結(jié)果之后，胰腺外科醫(yī)師對(duì)新輔助治療用于RPC的興趣也與日俱增。RPC的新輔助治療方案可參考BRPC和LAPC，目前大多數(shù)指南推薦的化療藥物主要分為三種：（1）FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案；（2）吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案；（3）吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案。

2017 年美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫按照1:3 匹配了2 005例接受新輔助治療和6 015例優(yōu)先手術(shù)的RPC患者并對(duì)其進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助治療能夠降低手術(shù)切緣陽性率（17%vs24%，P＜0.01），提高總體生存時(shí)間（26個(gè)月vs21個(gè)月，P＜0.01）[11]。2019年一項(xiàng)Meta分析納入了11篇文獻(xiàn)9 386例RPC患者，其中2 508 例接受了新輔助治療，與直接手術(shù)相比，新輔助治療組R0 切除率增加，陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，但總體生存時(shí)間并沒有顯著增加（HR=0.91，95%CI0.79～1.05）[12]。筆者認(rèn)為，RPC的新輔助治療仍處于實(shí)驗(yàn)階段，部分原因可能是早期的研究以回顧性研究居多并且時(shí)間跨度大，存在選擇偏倚，證據(jù)等級(jí)不高。因此迫切需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持（表2）：在德國(guó)的第一個(gè)II期臨床試驗(yàn)中，Golcher等[13]計(jì)劃將254例RPC患者隨機(jī)分成直接手術(shù)組和以吉西他濱為主要治療方案的新輔助治療組，但這項(xiàng)研究在6年內(nèi)入組至73例患者時(shí)即提前終止，因?yàn)閮山MR0切除率（48%vs52%，P=0.81）和總體生存時(shí)間（14.4個(gè)月vs17.4個(gè)月，P=0.96）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。意大利的Casadei等[14]也得出了類似的結(jié)論。但最新的多個(gè)臨床研究在一定程度上肯定了新輔助治療的生存獲益且安全可行。2018年意大利的Reni等[15]將88例RPC患者隨機(jī)分為3組：（1）先行PEXG新輔助治療（順鉑30 mg/m2，表阿霉素30 mg/m2，吉西他濱800 mg/m2，口服卡培他濱1 250 mg/m2），手術(shù)切除聯(lián)合PEXG輔助化療；（2）直接手術(shù)切除聯(lián)合PEXG輔助化療；（3）直接手術(shù)切除聯(lián)合吉西他濱輔助化療。結(jié)果表明，接受新輔助治療的RPC患者總體生存時(shí)間為38.2個(gè)月，遠(yuǎn)高于后兩組的20.4個(gè)月與26.2個(gè)月。一項(xiàng)來自日本的II/III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16-17]納入了364例RPC患者，隨機(jī)分為新輔助治療組（吉西他濱聯(lián)合替吉奧）和直接手術(shù)組，主要終點(diǎn)是II期患者的切除率和III期患者的總存活率。II期試驗(yàn)結(jié)果表明新輔助治療組切除率為93%，而直接手術(shù)組的切除率為82%。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新輔助治療組的總體生存時(shí)間明顯優(yōu)于直接手術(shù)組（36.7個(gè)月vs26.6個(gè)月，P=0.015）。此外，新輔助治療組提高了2年總體生存率，分別為63.7%和52.5%。

表2 可切除胰腺癌新輔助治療與直接手術(shù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

以上研究結(jié)果表明新輔助治療對(duì)于RPC患者能否獲益仍有爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為各研究結(jié)果存在差異的原因在于：（1）不同中心對(duì)于胰腺癌可切除性的評(píng)價(jià)存在差異，勢(shì)必造成入組標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，存在較大的異質(zhì)性；（2）治療方案差異導(dǎo)致可比性不強(qiáng)。早期試驗(yàn)以吉西他濱單藥為主，其治療效果明顯弱于多藥聯(lián)合方案。最新指南雖未推薦所有RPC患者行新輔助治療，但筆者認(rèn)為隨著正在進(jìn)行的多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果的展露，RPC患者同樣可以從新輔助治療中獲益。

4 新輔助治療的策略及手術(shù)時(shí)機(jī)

最新NCCN推薦具有高危因素的RPC患者優(yōu)先進(jìn)行新輔助治療，但這些臨床相關(guān)特征在實(shí)際臨床工作中均無明確的量化標(biāo)準(zhǔn)。筆者所在的中心推薦新輔助治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)是：（1）原發(fā)腫瘤最大徑＞3 cm；（2）CA199＞1 000 U/mL；（3）胰腺周圍淋巴結(jié)受累或影像學(xué)特征不明確提示有更晚期疾??；（4）6個(gè)月內(nèi)體重下降＞10%；（5）疼痛數(shù)字評(píng)分法NRS＞6分。

新輔助治療過程中及結(jié)束后需及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估，重新確定腫瘤的分期，以及時(shí)地調(diào)整治療方案或進(jìn)入下一階段治療。臨床上以影像學(xué)檢查的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）應(yīng)用較為常見，然而有文獻(xiàn)表明CT對(duì)于接受新輔助治療胰腺癌患者的評(píng)估能力大大下降[18]。因?yàn)橐认侔└缓罅磕z原等纖維間質(zhì)，新輔助治療在短時(shí)間內(nèi)很難使腫瘤縮小，而且可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重的纖維化，在影像學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展[19]。如前所述，胰腺癌的治療理念已從形態(tài)學(xué)根治轉(zhuǎn)向生物學(xué)獲益。筆者所在中心認(rèn)為對(duì)于新輔助治療后的再評(píng)估應(yīng)從以下三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：（1）腫瘤形態(tài)學(xué)，即腹部增強(qiáng)CT、MRI灌注成像、PET-CT和超聲內(nèi)鏡（EUS）的聯(lián)合使用。有文獻(xiàn)指出，在BRPC和LAPC應(yīng)用新輔助治療后，PET-CT上腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）降低和EUS上的腫瘤回聲強(qiáng)度降低可能是新輔助治療起效和可切除性的潛在標(biāo)志[20]。（2）腫瘤生物學(xué)，即CA199、CA125與CEA。CA199在新輔助治療前后的改變也可以預(yù)測(cè)組織病理學(xué)反應(yīng)和生存獲益，CA199 中度下降和顯著下降的患者4 年生存率分別為34.1%和58.9%[21]。最新研究表明，CA125與CEA對(duì)胰腺癌的可切除性的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值[22]。因此，所有胰腺癌患者應(yīng)該對(duì)CA125與CEA進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，特別是Lewis陰性患者。（3）患者的全身狀況及營(yíng)養(yǎng)情況。當(dāng)滿足以上3個(gè)條件后即可進(jìn)入下一步治療。毫無疑問，根治性手術(shù)是治愈胰腺癌的唯一途徑。然而關(guān)于手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式的選擇目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。臨床實(shí)踐中對(duì)于新輔助治療的具體療程大多依據(jù)療效及患者的身體狀況決定，一般在2～8療程[23-24]。結(jié)合筆者中心多年來對(duì)新輔助治療的經(jīng)驗(yàn)，建議在2～4個(gè)月內(nèi)完成新輔助治療4～8個(gè)療程。隨后一般在完成新輔助治療4～6周進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于手術(shù)方式，一般選擇開放或腹腔鏡行直接手術(shù)切除。如前所述，新輔助治療會(huì)使腫瘤周圍組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重的纖維化，這勢(shì)必增加了手術(shù)的難度。然而一項(xiàng)意大利的研究比較了新輔助治療組和直接手術(shù)組在術(shù)后并發(fā)癥的差異，結(jié)果表明新輔助治療組胰瘺發(fā)生率和術(shù)后出血的發(fā)生率均低于直接手術(shù)組（9.1%vs15.6%，9.1%vs14.6%）[25]，說明新輔助治療雖然給胰腺外科醫(yī)師增加了手術(shù)難度，但并不會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，反而可以降低術(shù)后并發(fā)癥。

5 新輔助治療的熱點(diǎn)問題和展望

外科手術(shù)治療RPC已有100 多年的歷史，高容量胰腺醫(yī)療中心治療的推廣和動(dòng)脈優(yōu)先入路的普及，在提高了R0切除率的同時(shí)也降低了并發(fā)癥的發(fā)生率及圍手術(shù)期病死率。但通過提高手術(shù)技術(shù)改善RPC預(yù)后的空間相對(duì)有限。所以RPC的臨床研究方向逐漸從提高手術(shù)技術(shù)轉(zhuǎn)向新輔助治療，臨床治療模式逐漸從手術(shù)優(yōu)先轉(zhuǎn)向MDT。然而，新輔助治療仍然存在許多問題。

放療作為胰腺癌治療的常用方法之一，可以有效地控制局部腫瘤，但放療是否存在生存改善作用還存在爭(zhēng)議。Cloyd等[26]回顧性納入1999 年至2014 年間258 例RPC患者，依據(jù)傾向性評(píng)分調(diào)整后分為31 例術(shù)前化療組和227 例術(shù)前放化療組（chemoradiotherapy，CRT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)放化療組R0切除率更高（91%vs79%，P＜0.01），淋巴結(jié)陽性率和術(shù)后局部復(fù)發(fā)比例更低，但總體生存時(shí)間并無差異。Versteijne等[27]2020 年報(bào)道，與直接手術(shù)相比，119例接受術(shù)前聯(lián)合放化療的RPC/BRPC患者所在組別的R0切除率更高（71%vs40%，P＜0.01），提高了總體生存時(shí)間（35.2個(gè)月vs19.8個(gè)月，P=0.029），并且顯著降低了患者的陽性淋巴結(jié)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)和靜脈浸潤(rùn)的發(fā)生率。然而，隨著放療進(jìn)入了精準(zhǔn)時(shí)代，大分割、立體定向放射治療（SBRT）和強(qiáng)調(diào)適形放療（IMRT）也常規(guī)應(yīng)用于胰腺癌領(lǐng)域，我們相信放療也許會(huì)取得令人驚喜的效果。建立健全新輔助療效的評(píng)價(jià)體系。近年來循環(huán)腫瘤細(xì)胞及其基因（ctDNA）檢測(cè)已用于臨床，該方法可在CA199正常的胰腺癌患者中評(píng)估早期診斷、疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后等[28-29]。而且對(duì)于KRAS突變的胰腺癌患者，ctDNA也被認(rèn)為是接受化療胰腺癌患者早期反應(yīng)預(yù)測(cè)和治療監(jiān)測(cè)的有力且高度特異性的工具[30]。在臨床實(shí)踐中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA可與CA199 優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)評(píng)價(jià)新輔助療效和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供強(qiáng)有力的參考。

近年來，免疫治療被越來越多地應(yīng)用于實(shí)體腫瘤，通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）來提高腫瘤的免疫殺傷作用。但胰腺癌被認(rèn)為是“冷”腫瘤，多數(shù)I期和II期臨床研究都以失敗告終，未展示出對(duì)胰腺癌的臨床療效[31-32]。美國(guó)的一項(xiàng)II期臨床研究應(yīng)用Ipilimumab單藥治療27 例局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，結(jié)果顯示：緩解率為0，總體生存時(shí)間僅為4.5 個(gè)月，并且毒副作用嚴(yán)重[33]。然而，免疫治療與放療和/或化療的聯(lián)合治療展示出了令人鼓舞的研究結(jié)果[34]。一項(xiàng)Ib/II期研究評(píng)估了Pembrolizumab聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效和安全性，入組12 例患者，結(jié)果顯示25%的患者達(dá)到部分緩解（PR），67%的患者疾病穩(wěn)定（SD）；無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存時(shí)間分別為9.1 個(gè)月和15.0 個(gè)月，展示出了可期的療效[31]。然而，目前仍缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，已報(bào)道的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚不支持新輔助免疫治療。但在免疫治療飛速發(fā)展的背景下，國(guó)際上已有3 項(xiàng)新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT02305186，NCT02930902，NCT03153410），新輔助免疫治療有待于進(jìn)一步的探索和驗(yàn)證，我們相信免疫治療能給胰腺癌的治療帶來新的希望。

近期，筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)1 例胰體部惡性腫瘤行新輔助治療。患者男性，64 歲，主訴“發(fā)現(xiàn)胰尾占位1周”于2020年11月入我院。增強(qiáng)CT檢查提示：胰體尾惡性腫瘤伴肝臟血管瘤，胸部CT檢查無異常發(fā)現(xiàn)，PET-CT檢查提示胰體尾部結(jié)節(jié)伴高代謝，考慮胰腺癌可能性大。實(shí)驗(yàn)室檢查CA199為676.03 U/mL，行內(nèi)鏡超聲+細(xì)針穿刺（EUS+FNA）檢查證實(shí)為胰腺癌，依據(jù)NCCN指南術(shù)前可切除性評(píng)估屬于RPC。經(jīng)我院MDT討論后決定先后經(jīng)過新輔助治療、手術(shù)切除及術(shù)后輔助治療。隨后對(duì)患者進(jìn)行了三個(gè)周期AG聯(lián)合Atezolizumab的新輔助治療。療效評(píng)估：（1）腫瘤形態(tài)學(xué)：基于實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）評(píng)估，患者腫瘤原發(fā)灶對(duì)新輔助治療方案存在一定的反應(yīng)性，已達(dá)到部分緩解（iPR）；（2）腫瘤生物學(xué)評(píng)估：CA199顯著下降（676.03 U/mLvs91.68 U/mL），CEA和CA125 下降（35.8 U/mLvs34.8 U/mL，9.48 U/mLvs4.13 U/mL）；（3）患者全身狀況及營(yíng)養(yǎng)情況正常。新輔助治療后于2021年3月行動(dòng)脈優(yōu)先胰體尾切除術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果：胰體尾中分化導(dǎo)管腺癌（瘤體5.0 cm×3.0 cm×2.5 cm），可見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，累犯胰腺被膜纖維脂肪組織，轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)至（胰腺周）3/8、（8組）1/1、（10組）1/4淋巴結(jié)。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后2周出院。術(shù)后繼續(xù)行原方案AG聯(lián)合Atezolizumab的新輔助治療，定期復(fù)查CA199、CEA、CA125，增強(qiáng)CT及PET-CT未見明顯異常，復(fù)查期間定期隨訪，目前隨訪時(shí)間4個(gè)月，腫瘤無復(fù)發(fā)、無轉(zhuǎn)移征象。

綜上所述，胰腺癌新輔助治療已開始被一部分胰腺外科醫(yī)師所接受，這勢(shì)必將為RPC的綜合治療提供新的方向。胰腺癌治療理念與目標(biāo)應(yīng)該從“可切除的形態(tài)學(xué)根治”轉(zhuǎn)向“可治愈的生物學(xué)獲益”，臨床治療模式應(yīng)該從“手術(shù)優(yōu)先”轉(zhuǎn)向“MDT模式”。根治性手術(shù)正面臨著前所未有的挑戰(zhàn)，胰腺外科醫(yī)師應(yīng)順應(yīng)時(shí)代的潮流，積極擁抱新輔助治療。