張文炎，李龍飛，宋小慧，李 武*

（1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市精神衛(wèi)生中心，山東 濟寧 272051；3.濟寧醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院，山東 濟寧 272000*通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com）

精神分裂癥是一種嚴重精神障礙，其發(fā)病機制目前尚不清楚［1-2］。越來越多的證據表明，精神分裂癥存在氧化應激異常［3-4］。氧化應激是由正常代謝的異常改變和各種環(huán)境暴露所產生的自由基失衡，即氧化過程和抗氧化過程的平衡失調狀態(tài)［5］。尿酸是人體重要的非酶類抗氧化物之一，影響因素相對較少，結果較穩(wěn)定，可反映患者氧化應激水平［6］。既往研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療前，其血漿尿酸水平即普遍低于正常對照組［7-8］。Ng等［9］研究顯示，典型和非典型抗精神病藥物對氧化應激狀態(tài)的影響可能存在差異?？咕癫∷幬锝档脱趸瘧さ臋C制可能涉及多種：抗精神病藥物可誘導立早基因的表達，如c-fos和c-jun轉錄因子、生長因子和肽，立早基因和生長因子可以調節(jié)抗氧化酶的表達［10］。另有研究表明，抗精神病藥物升高突觸間隙多巴胺濃度，多巴胺通過自身氧化或單胺氧化酶代謝形成自由基，誘導機體抗氧化能力改變［11-13］。董芳靑［14］研究認為，抗精神病藥物可升高患者血尿酸水平，尿酸既可直接俘獲羥和/或碳中心自由基，也可與鐵、銅等離子螯合緩解氧化應激損傷?？咕癫∷幬锏目寡趸芰ι胁幻鞔_，未見有研究將多種抗精神病藥物對精神分裂癥患者血尿酸水平的影響進行分類比較。氧化應激與精神分裂癥的陰性癥狀、陽性癥狀和認知功能相關［15］，本研究通過Meta分析探究抗精神病藥物對精神分裂癥患者血尿酸水平的影響，明確抗精神病藥物的抗氧化性，為精神分裂癥的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：①患者符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）和《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）精神分裂癥診斷標準；②患者使用一種抗精神病藥，未聯(lián)用其他藥物；③提供了患者用藥前后血清或血漿尿酸數據。排除標準：①重復的文獻；②合并其他精神疾病、腎功能異常、內分泌疾病或心血管疾病的患者；③評論、會議記錄、案例報告、摘要。

1.2 文獻檢索

于2021年1月20日，采用主題詞+自由詞的方式，計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫。檢索時間為建庫至2021年1月，檢索抗精神病藥物對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的實驗性研究。英文檢索詞：Schizo?phrenia、Schizophrenia like symptoms、Schizoid psycho?sis、Uric acid、Non enzymatic antioxidants、Olanzapine，clozapine、Risperidone、Aripiprazole、Chlorpromazine、Haloperidol、Paliperidone；中文檢索詞：精神分裂癥、精神分裂樣癥狀、分裂樣精神病、血清尿酸、非酶類抗氧化物、奧氮平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氟哌啶醇、帕利哌酮等。

1.3 文獻篩選和數據提取

利用NoteExpress 3.0將符合納入標準的文獻進行整合，參照排除標準剔除非目標文獻。再由張文炎和宋小慧分別提取數據，包括各項研究的第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、抗精神病藥物種類、用藥時間、劑量和患者尿酸水平。將尿酸水平近似估算并統(tǒng)一換算單位為mol/L（1 mg/dL=59.5 mol/L）［16］。

1.4 納入文獻質量評價

根據 Cochrane Collaboration 的建議［17］，評估以下6項指標：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。對文獻質量進行分類：5條及以上“是”為低度偏倚風險，3～4條“是”為中度偏倚風險，3條以下“是”為高度偏倚風險。若對質量評價存在分歧，通過協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計方法

使用RevMan 5.4進行Meta分析，計數資料及計量資料以均差值（MD）和95%CI表示，比較治療前后血漿或血清尿酸水平的變化，連續(xù)變量以（xˉ±s）表示。通過I2判定各研究間的異質性，I2≥50%，P<0.05為存在統(tǒng)計學異質性。當不存在統(tǒng)計學異質性（I2<50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；否則，采用隨機效應模型。如果存在異質性，則進行一次剔除敏感性分析，以檢查任何一項研究對整體MD和P值的影響。P<0.05表明多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索數據庫獲得文獻565篇，其中PubMed 28篇、Embase 159篇、Web of Science 82篇、Cochrane Library 8篇、中國知網72篇、萬方數據庫122篇、維普數據庫41篇、中國生物醫(yī)學文獻數據庫43篇、通過其他資源途徑得到的文獻10篇。通過去除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要和全文，最終納入文獻15篇，其中中文文獻12篇，英文文獻3篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本信息

納入的15篇文獻共包括1 434例患者，服用的藥物種類共9種（奧氮平321例、氯氮平212例、利培酮527例、阿立哌唑65例、氯丙嗪105例、氟哌啶醇51例、喹硫平45例、帕利哌酮69例、齊拉西酮39例）。大部分患者年齡為25～50歲，男女性別比接近1∶1。其中8項研究的對象［19-21，26-28，30，32］為首發(fā)精神分裂癥患者，2項［29，31］為慢性精神分裂癥患者，其余 5項［18，22-25］研究的研究對象不明確。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入文獻的方法學質量評估

15 篇文獻中，有 6 篇［19-20，24-25，27，32］采用隨機分配和分配隱藏，僅1篇［22］采用盲法。采用改良Jadad進行評分，并制作納入文獻質量評估表和質量評估各項占比圖，文獻質量總體評價一般。見表2、圖2。

圖2 納入文獻方法學質量評估各項占比

表2 納入文獻質量評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 奧氮平

本組共納入文獻 6 篇［20-24，27］，樣本量為 321例。為保證數據的有效性，減少誤差，取各研究中用藥時間不超3個月的血尿酸數值。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（I2=0%，P=0.63），選擇固定效應模型。敏感性分析結果顯示穩(wěn)定性好。奧氮平治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異有統(tǒng)計學意義（MD=14.01，95%CI：2.39～21.62，P<0.05）。見圖3。

圖3 奧氮平對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.2 利培酮

本組共納入文獻9篇［19-21，24，26-30］，樣本量為527例。異質性檢驗顯示，各研究之間異質性強（I2=84%，P<0.01），選擇隨機效應模型。利培酮治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（MD=1.20，95%CI：-20.63～23.02，P=0.91）。見圖4。

圖4 利培酮對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.3 阿立哌唑

本組共納入文獻2篇［18-19］，樣本量為65例。為減少誤差，本組2篇文獻均取用藥時間小于3個月的患者血尿酸數值。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（I2=6%，P=0.30），選擇固定效應模型。敏感性分析結果顯示穩(wěn)定性好。阿立哌唑治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（MD=4.60，95%CI：-27.03～36.22，P=0.78）。見圖5。

圖5 阿立哌唑對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.4 氯氮平

本組共納入文獻2篇［24，29］，樣本量為212例。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（I2=24%，P=0.25），選用固定效應模型。敏感性分析無明顯異常。氯氮平治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（MD=12.82，95%CI：-2.04～27.69，P=0.09）。見圖6。

圖6 氯氮平對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.5 氯丙嗪

本組共納入文獻 3篇［20-21，29］，樣本量為 105例。異質性檢驗顯示各研究間異質性強（I2=87%>50%，P<0.1）。敏感性分析顯示，顏學方［30］的研究對結果影響大，去除此文獻后再行異質性檢驗（I2=0%，P>0.1），結果無異質性。氯丙嗪治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異有統(tǒng)計學意義（MD=51.36，95%CI：42.15～60.57，P<0.01）。見圖7。

圖7 氯丙嗪對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.6 氟哌啶醇

本組共納入文獻2篇［24-25］，樣本量為51例。異質性檢驗顯示各研究間無異質性（I2=0%，P=0.75），選擇固定效應模型。氟哌啶醇治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（MD=18.67，95%CI：-7.70～45.04，P=0.17）。見圖8。

圖8 氟哌啶醇對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.7 喹硫平

本組共納入文獻2篇［24，32］，樣本量為45例。異質性檢驗顯示各研究間存在異質性（I2=61%，P>0.1），選擇隨機效應模型。喹硫平治療前后，精神分裂癥患者血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（MD=-12.00，95%CI：-84.87～60.87，P=0.75）。見圖9。

圖9 喹硫平對精神分裂癥患者血尿酸水平影響的Meta分析森林圖

2.4.8 帕利哌酮

對本組納入的文獻［30-31］進行異質性檢驗，各研究間異質性強（I2=87%，P<0.1）。兩項研究藥物濃度、用藥途徑、用藥頻率等條件不同，整體差異大，為保證研究嚴謹、客觀性，不對本組行Meta分析。

2.4.9 齊拉西酮

本組僅納入一篇文獻［32］，樣本量為39例，本組無分析意義。

2.5 偏倚分析

由于每種藥物亞組分析文獻量小于10篇，故無法用漏斗圖和Egger直線回歸法評估發(fā)表偏倚，因此該研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究結果顯示，不同抗精神病藥物抗氧化能力不同：奧氮平和氯丙嗪能升高精神分裂癥患者血尿酸水平，具有強抗氧化性；利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氟哌啶醇、喹硫平、氯氮平對患者血尿酸水平無明顯影響。

體外實驗中，Brinholi等［33］通過測定抗精神病藥物降低或清除中性粒細胞呼吸爆發(fā)中的活性氧、提供氫并穩(wěn)定自由基2，2-二苯基-1-吡啶基-肼基、清除2，2'-疊氮基-二-（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）的能力來評價藥物抗氧化能力，Miljevi?等［34］測定了抗精神病藥物對紅細胞抗氧化酶活性的影響，Dalla Libera等［35］進行了藏花素漂白實驗、微粒體脂質過氧化實驗和羰基生成實驗來評估藥物應對氧化失衡的能力。對本研究9種藥物抗氧化能力進行綜合比較：第一，Brinholi等［33］及Dalla Libera等［35］的體外實驗結果顯示，奧氮平和氯丙嗪具有強氧化性，與本研究結果一致；第二，利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮在體外具有氧化性［33-34］，結合本研究結果，考慮其抗氧化能力較弱，不能改變體內氧化應激狀態(tài)；第三，體外實驗［33］及本研究結果都顯示氟哌啶醇和喹硫平缺乏抗氧化性，氟哌啶醇甚至加劇氧化應激［36］；第四，Brinholi等［33］認為氯氮平在體外抗氧化能力強，與本研究結果不一致，可能是因為氯氮平亞組納入文獻的用藥時間、病程、人種等存在差異。

血尿酸異常在住院精神分裂癥患者中較常見，但大部分醫(yī)師不能夠充分理解這項指標的含義，甚至會認為是痛風的前兆。研究表明，血清尿酸可能是精神分裂癥診斷的潛在生物標志物［6］，與He等［8］的研究結果一致，即男性尿酸水平降低可能是罹患精神分裂癥的潛在危險因素。血尿酸水平是胰島素抵抗和低密度脂蛋白顆粒大小的顯著預測因子，并對代謝綜合征有較強的預測作用，表明尿酸可能是精神分裂癥患者心臟代謝風險的有效生物標志物［37］。明確抗精神病藥物的抗氧化性，在臨床工作中可對精神分裂癥的氧化失衡狀態(tài)有針對性地選用抗氧化能力強的奧氮平和氯丙嗪，以改善精神分裂癥患者癥狀及認知功能，治療過程中需注意復查血糖、血脂等指標，謹防代謝綜合征及心血管疾病發(fā)生。

綜上所述，不同種類的抗精神病藥物對精神分裂癥患者血尿酸水平的影響不同，奧氮平、氯丙嗪能升高血尿酸水平，利培酮、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、喹硫平、帕利哌酮、齊拉西酮不能明顯升高血尿酸水平。本研究局限性在于：納入文獻數量少，可能存在假陰性結果；未排除安慰劑效應；在未用藥的情況下，4周內血尿酸水平恢復情況不明；用藥時間不同；個別藥物研究納入文獻數量過少；一些納入的研究沒有控制可能影響精神分裂癥和血尿酸水平下降之間聯(lián)系的混雜因素，如體重指數（BMI）、飲食模式、吸煙、咖啡因和酒精攝入量以及其他藥物使用。