孫兢 包少瑜 張智海

1.中國人民大學(xué)醫(yī)院，北京 100872 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)屬于一類全身性骨代謝性疾病，其特征表現(xiàn)為骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增高易出現(xiàn)骨折。絕經(jīng)后女性患OP的比例明顯增加，一項(xiàng)在北京市進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，年齡>50歲的女性患脊柱骨折的概率達(dá)15%。在患骨質(zhì)疏松性骨折的人群中，病殘率與死亡率也出現(xiàn)增加。同未發(fā)生髖部骨折的患者相比較，出現(xiàn)髖部骨折的患者1年內(nèi)的死亡率要高出8.4%～36%[2]。WHO于2008年推出了FRAX評(píng)估工具，此評(píng)估工具是基于脆性骨折臨床風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合或不聯(lián)合骨密度(bone mineral density, BMD)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)展開評(píng)估。當(dāng)此評(píng)估工具未和BMD聯(lián)用，只需對(duì)受試對(duì)象病史加以了解，基于其性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、年齡、體重、身高與7項(xiàng)骨折風(fēng)險(xiǎn)因子即飲酒、曾患骨折經(jīng)歷、繼發(fā)性O(shè)P、父母髖部骨折史、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、吸煙、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素經(jīng)歷，便可對(duì)今后10年髖部與主要位置發(fā)生脆性骨折的概率展開預(yù)測(cè)。FRAX在國外臨床領(lǐng)域的應(yīng)用率很高，但目前在國內(nèi)尚缺乏循證學(xué)證據(jù)。故本研究擬查閱已有文獻(xiàn)，總結(jié)并探討FRAX在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中未與BMD檢測(cè)聯(lián)用時(shí)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或橫斷面研究和回顧性研究文獻(xiàn)，僅限中文及英文；②有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，樣本量≥60 例；③研究對(duì)象為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者；④可直接(或間接)得到FRAX評(píng)測(cè)的真陽性值(TP)、假陰性值(FN)、假陽性值(FP)以及真陰性值(TN)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符、重復(fù)、無法獲得全文的文獻(xiàn)，及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、療效評(píng)價(jià)不明確、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法錯(cuò)誤等文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索：英文數(shù)據(jù)庫含PubMed、Embase、Cochrane Library; 檢索手段:進(jìn)行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索;中文數(shù)據(jù)庫含CNKI、VIP、CBM與萬方，檢索手段:FRAX、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨密度、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等為檢索詞，取檢索條目最多者為最終結(jié)果,檢索時(shí)間范圍皆是建庫時(shí)間至2020年7月。

1.2.2提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)：由2名研究人員用統(tǒng)一的表格分別提取數(shù)據(jù)，存在爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法: 通過文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩; 然后下載并全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩。借助Excel軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料的提取，主要涉及下述提取內(nèi)容：①納入文獻(xiàn)的主要特征，含作者、國家、發(fā)表時(shí)間、金標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì)類型、診斷途徑、樣本量等；②偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的核心要素；③重點(diǎn)探究的結(jié)果測(cè)量信息，如 TP、FP、FN、TN 等。主要包括樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立采用 QUAOAS 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最終納入文獻(xiàn)圍繞偏倚風(fēng)險(xiǎn)做出“低”“高”“不確定”的判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理所用工具為Stata16.0軟件。計(jì)數(shù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數(shù)的差值”(MD) ，選擇95%可信區(qū)間(即“95%CI”) 表示。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，對(duì)各研究間差異性展開探究，借助Spearman相關(guān)系數(shù)對(duì)存在閾值效應(yīng)與否加以明確，若不存在明顯異質(zhì)性(P>0.10且I2<50%) ，分析則選擇固定效應(yīng)模型; 若存在明顯異質(zhì)性(P≤0.10且I2>50%) ，分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)借助漏斗圖，對(duì)測(cè)定數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

經(jīng)檢索共得到253篇文獻(xiàn)，借助軟件NoteExpress行去重處理，去重后剩余90篇，再進(jìn)行人工篩選，剔除掉同納入條件相悖的文獻(xiàn)，最后確定納入12篇文獻(xiàn)[3-14]，文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚評(píng)估見圖1、圖2、表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results注：*Pubmed(n=5),The Cochrance Library (n=61),CNKI(n=74),萬方(n=20),VIP(n=20),CBM(n=38)。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies

表1 納入研究基本特征Table 1 The characteristics of the included studies

2.2 Meta分析結(jié)局指標(biāo)

2.2.1FRAX(不聯(lián)合BMD)的森林圖分析：異質(zhì)性檢驗(yàn) Spearman 相關(guān)系數(shù)結(jié)果顯示：s值等于0.161，P值等于0.618，可見，靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)皆顯示為低度相關(guān)，無閾值效應(yīng)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在靈敏度方面，P值、I2值依次是0.00、98.69%，在特異度方面，P值、I2值依次是0.00、97.09%，有較為明顯的異質(zhì)性，從圖3可以清晰地看到，敏感性及特異性均存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。DOR(Cochran-Q=13.70，P=0.155 3，I2=32.8%)的異質(zhì)性偏小，借助固定效應(yīng)模型實(shí)施合并處理。調(diào)整為隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出，對(duì)于金標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為84.68%，特異性為63.18%。

圖3 FRAX(不聯(lián)合BMD)的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Metaanalysis in FRAX (not combined with BMD)

2.2.2敏感性分析：由圖4可知，分別剔除各項(xiàng)研究后各診斷參數(shù)的匯總95%CI與未剔除文獻(xiàn)的結(jié)果基本重疊。

圖4 敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis

2.2.3SROC曲線繪制：基于SROC曲線繪制(圖5)，最終得到診斷的準(zhǔn)確率為85%，P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖5 SROC曲線繪制Fig.5 SROC curve drawing

2.2.4偏倚檢驗(yàn)：由結(jié)果可知P>0.05，所以不存在發(fā)表偏倚(圖6)。

圖6 偏倚檢驗(yàn)Fig.6 Bias test

2.2.5亞組分析：亞組分析結(jié)果見圖7、圖8。

2.2.6PHF(10年髖部骨折概率%) Meta分析結(jié)果：共有6項(xiàng)研究[4-5,10-13]對(duì)PHF(不聯(lián)合BMD)進(jìn)行了比較。①查看敏感度、特異性和異質(zhì)性：合并敏感度：I2=98.48 %,95%CI:97.93～99.03,P=0.00。合并特異性：P值、I2值依次是0.00、97.61 %,95%CI為96.60～98.61。進(jìn)而能夠明確，不管是特異性還是敏感度，皆有較強(qiáng)異質(zhì)性表現(xiàn)，改行隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥診斷的敏感度為81.9%，特異性為65.02%；②敏感性分析：分別剔除各項(xiàng)研究后各診斷參數(shù)的匯總95%CI與未剔除文獻(xiàn)的結(jié)果基本重疊；③SROC曲線繪制：AUC=0.83,95%CI:0.80～0.86。最終得到診斷的準(zhǔn)確率高為83%，P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn);④偏倚檢驗(yàn)：采用 Deeks 對(duì)稱性檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。P=0.49，不存在發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 PHF(10年髖部骨折概率%)的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Metaanalysis in PHF(10-year probability of hip fracture %)

2.2.7PMOF(10年主要部位骨折概率%)Meta 分析結(jié)果：共有7項(xiàng)研究[4-5,8-9,11-13]對(duì)PMOF(不聯(lián)合BMD)進(jìn)行了比較。①查看敏感度、特異性和異質(zhì)性：合并敏感度：I2=97.45 %,95 %CI:96.46～96.45,P=0.00。合并特異性：I2=97.89 %,95 %CI:97.11～96.67,P=0.00。敏感性及特異性均存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，改用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量，故對(duì)于金標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為73.5%,特異性為72.71%;②敏感性分析：沒有任何一篇文獻(xiàn)明顯影響此次分析，故繼續(xù)用隨機(jī)效應(yīng)做Meta分析;③SROC曲線繪制：AUC=0.81,95%CI:0.77～0.84。故診斷的準(zhǔn)確率高為81%，P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn);④偏倚檢驗(yàn)：采用 Deeks 對(duì)稱性檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。P=0.17，不存在發(fā)表偏倚。見圖8。本研究共納入12篇文獻(xiàn)，總樣本量4 685例。以WHO發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析結(jié)果顯示：FRAX敏感度為84.68%,特異性為63.18%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準(zhǔn)確率為85%，P<0.05，準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。髖部骨折對(duì)于骨密度評(píng)估方法的敏感度為81.9%,特異性為65.02%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準(zhǔn)確率為83%，P<0.05，準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。MOF對(duì)于金標(biāo)準(zhǔn)骨密度評(píng)估方法的敏感度為73.5%,特異性為72.71%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準(zhǔn)確率為81%，P<0.05，準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。

圖8 PMOF(10年主要部位骨折概率%)的Meta-分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis in (10-year probability of major part fracture %)

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)及分析

骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)主要是骨量減少、BMD下降，骨組織微結(jié)構(gòu)受損，自身骨骼脆性提高，承受外界應(yīng)力能力下降，在外界應(yīng)力刺激下骨折風(fēng)險(xiǎn)加大，骨折發(fā)生率近似正常群體的4倍[15]。因此，臨床領(lǐng)域需加強(qiáng)以低骨量女性為主的絕經(jīng)后群體骨折預(yù)防工作。

本次研究結(jié)果和以前的文獻(xiàn)報(bào)道[16]基本一致，F(xiàn)RAX是有效評(píng)估骨折高風(fēng)險(xiǎn)的方法。曾有研究[17]認(rèn)為，使用FRAX(固定或與年齡相關(guān)的閾值)作為評(píng)估的工具可以比BMD更有效識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群。但是，設(shè)置干預(yù)閾值必須針對(duì)特定國家。也就是說，不同的國家需要制定不同的FRAX診斷閾值。

Fraser等[18]對(duì)加拿大4 778例女性及1 919例男性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)FRAX聯(lián)合BMD能更好預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。也有文獻(xiàn)[19-23]指出，是否聯(lián)合BMD來使用FRAX評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，兩者沒有顯著差異。Johansson[24]支持使用FRAX替代單純使用骨密度值來判斷治療指標(biāo)，轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂弥饕课还钦劭赡苄缘慕^對(duì)值，能夠讓患者直接了解到其未來存在的骨折風(fēng)險(xiǎn)概率。本研究的亮點(diǎn)在于，入選的FRAX文章均是未使用BMD進(jìn)行估算10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)概率以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險(xiǎn)概率。適用于沒有骨密度儀的社區(qū)醫(yī)院及各級(jí)衛(wèi)生院等，是一種可以直接使用的、比較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松癥的工具。

國內(nèi)對(duì)于FRAX評(píng)估工具的研究，目前已經(jīng)有近百篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中大部分是聯(lián)合骨密度值進(jìn)行髖部骨折和主要部位骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。閱讀相關(guān)文獻(xiàn)可知，國內(nèi)FRAX評(píng)估工具研究得到的診斷閾值與其他國家明顯不同，大部分國內(nèi)文獻(xiàn)集中在10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)概率為1%～2%左右，以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險(xiǎn)概率為6%～8%左右[25-27]，尤其與美國推薦的10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)概率3%以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險(xiǎn)概率20%明顯不同，這也是國內(nèi)進(jìn)行FRAX工具研究的焦點(diǎn)之一，也是主要爭(zhēng)論點(diǎn)之一。因此對(duì)FRAX相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析是有一定必要性的。

3.2 研究的局限性

①本研究對(duì)FRAX評(píng)估POMP骨折的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，大部分原始研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，為橫斷面研究和回顧性研究，僅有2篇文章是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，并且存在異質(zhì)性，需要進(jìn)一步對(duì)非閾值性異質(zhì)性進(jìn)行分析。雖進(jìn)行了亞組分析，也未降低。其他未探討的異質(zhì)性來源可能包括研究人群的來源不同、各研究間病例數(shù)差距過大、研究人群的年齡差異等。②FRAX工具基于來自歐洲、加拿大、美國和日本9個(gè)不同群組的數(shù)據(jù)，不同國家的閾值不同，不同區(qū)域、種族、年齡的閾值也各不相同，各個(gè)國家都出現(xiàn)低估的情況，故需要進(jìn)一步探索適合中國的新閾值；③本研究只是在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用，由于骨密度對(duì)脆性骨折的敏感性較差,筆者建議在絕經(jīng)后骨量減少的女性中也可以使用FRAX，而不是僅使用BMD，但準(zhǔn)確度如何需要進(jìn)一步探討。

4 結(jié)論

綜上所述，F(xiàn)RAX評(píng)估不受BMD缺失的限制，可有效識(shí)別絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)程度。