馬景勝， 武雅君， 楊文濤， 何佳珂， 朱紅飛， 饒燕飛， 鐘 林 ， 李齊根

1 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.器官移植科， b.藥學(xué)部， c.檢驗(yàn)科， 南昌 330000；2 南昌醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院， 南昌 330000

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndromes，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種罕見的危及生命的全身性疾病[1]。一部分病例以急性肝衰竭為主要臨床表現(xiàn)[2-3]，考慮到HPS的全身性和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，HPS被認(rèn)為是肝移植禁忌證。本研究收治1例HPS導(dǎo)致急性肝衰竭患者，病情進(jìn)展迅速，伴有肝病腦病，如不行肝移植將短期內(nèi)死亡。通過肝移植手術(shù)后肝功能恢復(fù)順利，盡管術(shù)后早期再次出現(xiàn)噬血現(xiàn)象，但通過一系列治療，最后成功治愈。目前術(shù)后1年，隨訪各項(xiàng)檢測指標(biāo)基本正常。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料以及筆者治療體會，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性，45歲，2020年6月初因“眼黃、尿黃并進(jìn)行性加重”先后就診于外院及南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科，診斷急性肝功能衰竭。通過一系列內(nèi)科治療，肝功能仍持續(xù)惡化，并出現(xiàn)肝性腦病。7月4日經(jīng)會診轉(zhuǎn)入本院器官移植科準(zhǔn)備急診行肝移植術(shù)。既往體健，無乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝??；巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB細(xì)胞病毒(EBV)、單純皰疹病毒陰性，HIV陰性；無煙酒嗜好；無高血壓、糖尿?。辉?產(chǎn)1；行人工肝期間有多次輸血史，無輸血反應(yīng)。肝腎功能：TBil 749 μmol/L、ALT 83 U/L，AST 125 U/L，Cr 92 μmol/L；凝血功能：PT 45.9 s，INR 3.94，F(xiàn)IB 0.83 g/L；血常規(guī)：WBC 2.87×109/L，RBC 3.07×1012/L，Hb 93 g/L，PLT 98×109/L ；鐵蛋白544 μg/L；血培養(yǎng)陰性；胸腹部CT：肺部少許炎癥灶，肝臟符合急性壞死的表現(xiàn)，脾大，少量腹水。心電圖、心臟彩超未見異常。術(shù)前診斷：急性肝衰竭，肝性腦病2期，HPS可能。MELD 評分：38分。手術(shù)適應(yīng)證：急性肝衰竭，心肺腎功能基本正常。手術(shù)相對禁忌證：術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)可能。

術(shù)后治療經(jīng)過：7月5日行肝移植術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后14 h拔除氣管插管，生命體征平穩(wěn)。免疫抑制方案：術(shù)中甲強(qiáng)龍500 mg；術(shù)后甲強(qiáng)龍240 mg開始，40 mg/d減低。并于第1天晚上開始給予他克莫司膠囊[普樂可復(fù)(FK506)，2 mg，1次/12 h]，嗎替麥考酚酯膠囊(驍悉，0.5 g，1次/12 h)。預(yù)防感染：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(特治星，4.5 g，1次/12 h)，注射用醋酸卡泊芬凈(科賽斯，首劑70 mg，之后50 mg，1次/d)，注射用更昔洛韋(0.25 g，1次/d)?；颊咝g(shù)后前4天恢復(fù)順利(相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果見表1)，術(shù)后第5天各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)反彈，肝功能變差，第6、7天惡化加??；伴鐵蛋白急劇上升至 112 005 μg/L；同時(shí)從第4天開始出現(xiàn)持續(xù)高熱，體溫>38.5 ℃。治療小組經(jīng)討論后考慮急性排斥反應(yīng)可能性大(因凝血功能差、PLT低未行肝臟穿刺活檢)，同時(shí)不能排外合并感染，于術(shù)后第6天調(diào)整治療方案，接下來3天治療方案如下：(1)使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG-f)(100、50、50 mg)，并增加FK506用量為3 mg，1次/12 h，加丙種球蛋白(20、20、20 g)；(2)升級抗生素等級：亞胺培南1 g，1次/8 h、利奈唑胺300 mg，1次/12 h ；(3)再次留取血、尿、引流液、痰培養(yǎng)，后證實(shí)均為陰性；(4)復(fù)查頭部、胸部、全腹部CT均未見明顯感染灶；(5)復(fù)查EBV、CMV、B19病毒均為陰性。經(jīng)過上述治療后，患者轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，體溫下降；但TBil一直處于250～300 μmol/L波動，并再次出現(xiàn)WBC、Hb、PLT明顯減少，與肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)治療情況不符。術(shù)后第10天請肝病科、血液科以及本科聯(lián)合會診，考慮患者HPS復(fù)發(fā)可能性大。建議完善骨髓穿刺檢查，復(fù)查可溶性CD25，繼續(xù)使用丙種球蛋白及對癥治療。術(shù)后第13天：骨髓涂片見噬血現(xiàn)象見圖1；可溶性CD25 9957 pg/mL。根據(jù)HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合下列條件：(1)發(fā)熱，體溫>38.5 ℃，時(shí)間6 d；(2)鐵蛋白 112 005 μg/L；(3)血細(xì)胞減少(WBC、RBC、PLT)；(4)可溶性CD25 9957 pg/mL；(5)骨髓穿刺見噬血細(xì)胞?；颊逪PS診斷成立。術(shù)后第14天，依據(jù)《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》[4]，按HLH-2004方案進(jìn)行化療，治療過程中間斷輸紅細(xì)胞懸液、皮下注射粒細(xì)胞刺激因子、輸PLT對癥治療，營養(yǎng)支持，預(yù)防感染，他克莫司血液濃度維持在7～8 ng/mL。經(jīng)過2周期的化療及對癥治療后，患者肝功能、血常規(guī)、凝血功能、鐵蛋白化驗(yàn)結(jié)果接近正常，于術(shù)后29 d順利出院，并于1周后至血液科繼續(xù)行下一階段化療。目前患者術(shù)后1年，定期隨訪，未出現(xiàn)噬血再發(fā)，精神狀態(tài)良好，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)基本正常。

表1 治療過程中主要化驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果

注：圖中箭頭所示為噬血細(xì)胞，可見細(xì)胞吞噬RBC、粒細(xì)胞及PLT(瑞氏染色，×1000)。

2 討論

HPS是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的細(xì)胞增生性疾病，于1979年首先由Risdull等報(bào)告, 多為常染色體隱性遺傳,發(fā)病年齡早, 80%患者在2歲以前發(fā)病。兒童原發(fā)性HPS的年發(fā)病率約為0.12/10萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高，本病來勢兇險(xiǎn)，東方患者的病死率約為45%[1,5]。

HPS由于觸發(fā)因素不同，分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類。原發(fā)性HPS是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，目前已知明確與HPS相關(guān)基因有12種[6-7]。繼發(fā)性HPS與各種潛在疾病有關(guān)，由感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、器官移植等病因啟動免疫系統(tǒng)活化機(jī)制所誘發(fā)的一種反應(yīng)性疾病[8-10]。在兒童HPS患者中以潛在基因缺陷為主，而成人HPS主要是感染、腫瘤、自身免疫性疾病為主。不同類型HPS發(fā)病機(jī)制略有不同，但最終病理生理機(jī)制相同，表現(xiàn)為：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞大量活化及堆積；自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)及殺傷T淋巴細(xì)胞功能缺陷或活性降低；細(xì)胞因子風(fēng)暴[11-12]。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、 脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。根據(jù)HLH-2004方案，HPS治療分為兩個(gè)方面，一方面是誘導(dǎo)緩解治療，以控制過度炎癥狀態(tài)為主，達(dá)到控制HPS活化進(jìn)展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達(dá)到防止HPS復(fù)發(fā)目的[13]。

HPS患者都有不同程度肝損害，其中一部分以急性肝衰竭為主要表現(xiàn)，短期內(nèi)出現(xiàn)肝損害的各種嚴(yán)重并發(fā)癥。肝移植是目前治療急性肝衰竭最有效的方法[14]，但關(guān)于HPS出現(xiàn)急性肝衰竭后是否能行肝移植存在爭議：(1)部分學(xué)者認(rèn)為HPS是一種全身性疾病，肝臟只是疾病受累及器官，如果原發(fā)病不治療，新的肝臟將再次受累而出現(xiàn)肝損害[6]；(2)器官移植術(shù)后由于大量免疫抑制劑使用會導(dǎo)致免疫狀態(tài)出現(xiàn)急劇變化，也是HPS常見誘發(fā)因素之一，多個(gè)移植中心均有報(bào)道器官移植術(shù)后出現(xiàn)HPS的情況[10,15]；(3)原發(fā)性HPS屬于先天性遺傳基因缺陷，肝移植無法解決基因缺陷問題，不建議行肝移植術(shù)。(4)繼發(fā)性HPS行肝移植術(shù)，成功案例太少，目前全球報(bào)道僅16例肝移植術(shù)成功救治HPS相關(guān)肝衰竭的案例[16]，在國內(nèi)還沒有成功的案例。術(shù)前需認(rèn)真評估各方案及風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇。

本例患者也以急性肝損害收住肝病科，后因治療中出現(xiàn)不明原因的持續(xù)發(fā)熱，三系減少等情況經(jīng)血液科會診后考慮HPS可能，并進(jìn)一步送相關(guān)檢測?；颊哂捎诓∏檫M(jìn)展迅速，出現(xiàn)急性肝衰竭、肝性腦病而緊急行肝移植術(shù)。在肝移植術(shù)前經(jīng)肝移植醫(yī)生、肝病科醫(yī)生、血液科醫(yī)生反復(fù)討論，并針對疾病做了詳細(xì)分析。(1)診斷患者為繼發(fā)性HPS可能性大(術(shù)后第4天收到相關(guān)檢測結(jié)果：HPS相關(guān)基因陰性，可溶性CD25 6260 pg/mL，NK細(xì)胞活性功能正常。結(jié)合術(shù)前相關(guān)化驗(yàn)、檢查及肝臟病理，患者術(shù)前診斷繼發(fā)性HPS成立)，治療效果相比原發(fā)性效果好[17]；(2)肝移植術(shù)后大量激素及免疫抑制劑的使用在一定程度上可以抑制異?；罨牧馨图?xì)胞及巨噬細(xì)胞，與HPS治療機(jī)理有一些相同之處[13,4]；(3)患者病情危急，若不行肝移植術(shù)短期內(nèi)將出現(xiàn)死亡，肝移植術(shù)后雖然有一定死亡風(fēng)險(xiǎn)，但也有成功報(bào)道的案例[16]。在將情況詳細(xì)告知家屬后，家屬選擇肝移植手術(shù)。術(shù)后第6天患者在肝功能、凝血功能已經(jīng)基本恢復(fù)的基礎(chǔ)上再次出現(xiàn)嚴(yán)重急性肝損害，并出現(xiàn)三系減少、高熱現(xiàn)象，通過對癥治療后癥狀稍改善，后經(jīng)骨髓穿刺明確有噬血現(xiàn)象，證實(shí)HLH術(shù)后再發(fā)。經(jīng)血液科、肝病科聯(lián)合會診意見：行HLH-2004方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療。通過HLH-2004方案治療后，患者逐漸恢復(fù)，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)接近正常。

本例治療相關(guān)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下：(1)肝移植術(shù)前對疾病做了詳細(xì)預(yù)案及分析；(2)術(shù)后出現(xiàn)肝功能及凝血功能波動后及時(shí)使用ATG-f及大劑量丙種球蛋白改善了免疫亢進(jìn)狀態(tài)，避免因免疫因素導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步損害；(3)及時(shí)行骨髓穿刺明確噬血現(xiàn)象；(4)多學(xué)科會診明確診斷及制定了治療方案；(5)充足血制品及營養(yǎng)支持。不足之處在于，患者出現(xiàn)HPS的病因一直未明確，可能屬于隱源性，以后需繼續(xù)觀察。

總之，HPS是一種日益被認(rèn)識的成人罕見疾病，疾病診治需要多學(xué)科共同努力。對于短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能衰竭的繼發(fā)性HPS患者，雖然肝移植術(shù)后有再次出現(xiàn)噬血并導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)損害的可能，但通過肝移植手術(shù)，患者肝功能、全身狀況得到了改善，為下一步治療贏得了時(shí)間，延長了生存期[18]。因此，筆者認(rèn)為，在繼發(fā)性HPS導(dǎo)致的急性肝衰竭患者中，如果原發(fā)病并非腫瘤以及沒有合并其他臟器衰竭，肝移植手術(shù)可以嘗試作為一種重要治療手段。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬景勝、武雅君負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；楊文濤、何佳珂、朱紅飛、饒燕飛參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；鐘林、李齊根負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。