田 華， 余 強， 游紹莉， 呂 颯， 劉樹紅， 朱 冰

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝病醫(yī)學(xué)部肝病科， b.腫瘤醫(yī)學(xué)部介入科， c.病理科， 北京 100039

肝組織病理學(xué)檢查是疑難肝病診治的關(guān)鍵技術(shù)，獲得肝組織的活檢方法常規(guī)為經(jīng)皮肝穿刺活檢(percutaneous liver biopsy, PLB)，此外，在一些特殊患者中，還可以通過經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢(transjugular liver biopsy, TJLB)、腹腔鏡下肝活檢等方式獲得。對于凝血機制障礙或肝硬化腹水患者，TJLB是一種更安全的選擇[1]。本研究擬通過對實施TJLB患者的臨床資料進行回顧性分析，探討TJLB在疑難重癥肝病診治中的應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2016年1月-2021年5月在本院實施TJLB患者的臨床資料。所有患者在入院后行血常規(guī)、凝血酶原活動度(PTA)、國際標準化比值(INR)、肝臟生化指標、肝炎病毒學(xué)指標等化驗，行肝膽脾彩超或CT/MRI檢查。所有患者因肝衰竭或肝硬化合并腹水不宜行PLB檢查，符合TJLB適應(yīng)證[2-3]。

1.2 儀器與設(shè)備 LABS-200肝內(nèi)穿刺活檢針套裝購自美國Cook公司；Fogarty 5.5F球囊導(dǎo)管購自美國愛德華公司；10F血管鞘組、0.035inch-183超滑導(dǎo)絲、Terumo 5F 導(dǎo)管購自日本Terumo公司；心電測壓儀購自美國飛利浦公司。

1.3 TJLB檢測過程 術(shù)前充分詢問病史，排除既往心臟病史患者，仔細閱覽患者影像資料，確認肝靜脈及下腔靜脈無明顯狹窄或阻塞。告知患者手術(shù)適應(yīng)證及可能風險，簽署知情同意書。按照TJLB標準操作流程實施肝穿刺[2,4]，并行肝靜脈壓力梯度測定。每次穿刺后觀察組織標本完整程度，必要時反復(fù)穿刺，直至獲取到滿意組織標本。術(shù)中均行心電監(jiān)護。所有肝穿刺標本直接放入4%甲醛溶液中，送至病理科進行組織病理檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入31例患者，男15例，女16例，中位年齡44(22～74)歲。其中8例因肝衰竭凝血機制障礙、13例因肝硬化合并腹水、10例因肝硬化合并血小板減少(<50×109/L)不宜行PLB，符合實施TJLB適應(yīng)證。相關(guān)化驗指標見表1。

表1 患者相關(guān)化驗指標

2.2 行TJLB的情況 30例患者順利實施TJLB，1例因肝靜脈與下腔靜脈夾角過小，穿刺進針阻力較大，擊發(fā)困難，手術(shù)時間延長。穿刺針次為2～4次不等，獲取肝組織2～4條，其中最長單條長度為20 mm，滿足完整匯管區(qū)數(shù)量>6個的病理檢測要求[5]。術(shù)中患者疼痛表現(xiàn)，按長海痛尺評分，5分以下的15例(48.39%)，5～8分16例(51.61%)，無高于8分或不可耐受患者。術(shù)中一過性心律失常8例(25.81%)。所有患者給予肝穿刺術(shù)后常規(guī)護理，監(jiān)測生命體征及血氧飽和度未見異常。術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、凝血、生化指標與術(shù)前相比沒有明顯變化。術(shù)后穿刺部位無瘀斑、血腫情況發(fā)生，肝區(qū)不適5例(16.13%)，一周內(nèi)均可自行恢復(fù)。

22例(70.97%)患者在穿刺前進行肝靜脈壓力梯度測定，肝靜脈楔壓為15.0～52.8 cmH2O，肝靜脈自由壓為7.0～23 cmH2O，計算肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)為8.2～34.3 cmH2O。

2.3 疾病診斷情況 在肝穿刺病理診斷輔助下，患者出院明確診斷26 例(83.87%)，其中特發(fā)性門靜脈高壓 (idiopathic portal hypertension，IPH)5 例，代表病例1:女，39歲，入院診斷“門靜脈高壓、腹水”(圖1a)，結(jié)合臨床診斷IPH。藥物性肝衰竭或肝硬化9例，代表病例2:男，34歲，入院診斷“肝硬化失代償期”(圖1b)，結(jié)合臨床診斷藥物性肝衰竭肝損傷。自身免疫性肝臟疾病包括原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)、重疊綜合征，以及小膽管型原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)共5例，代表病例3:女，33歲，入院診斷“乙型肝炎肝衰竭”(圖1c)，結(jié)合臨床診斷AIH慢加急性肝衰竭、乙型肝炎肝硬化。其他原因肝硬化或肝衰竭患者7例，包括肝豆狀核變性1例、甲狀腺功能減退相關(guān)肝硬化1例、肝淀粉樣變2例、阻塞性膽管炎1例、酒精性肝衰竭合并溶血性疾病1 例，輔助排除肝臟腫瘤1 例，代表病例4:男，74歲，入院診斷“肝硬化，布加綜合征?”(圖1d)，結(jié)合臨床診斷肝淀粉樣變性。尚不能明確病因患者5例(16.13%)，代表病例5:男，72歲，入院診斷“肝功能異常，原因待查，腹水”，無明確藥物應(yīng)用史(圖1e)。病理會診不能明確病因，治療無效。臨床診斷不明原因肝衰竭。此外，為證實診斷及決策是否肝移植患者3例，代表病例6:男，23歲，入院診斷“急性肝衰竭”。結(jié)合臨床診斷急性藥物性肝衰竭，3次人工肝治療，病情無好轉(zhuǎn)擬行肝移植，肝穿刺后結(jié)合病理結(jié)果決定保守治療(圖1f)，后經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)。

注：a，匯管區(qū)內(nèi)門靜脈壁厚，部分肝竇輕度擴張，未見肝硬化表現(xiàn)(HE染色，×200)；b，肝硬化，Laennec分期F4C(HE染色，×100)；c，假小葉形成(肝硬化)，明顯的融合狀壞死和橋接壞死，大量的炎性細胞浸潤，界面炎明顯(HE染色，×10)；d，肝竇充滿均質(zhì)粉染物，肝細胞萎縮消失，偏振光下呈蘋果綠折光性(右上，剛果紅)(HE染色，×400)；e，匯管區(qū)中度混合性炎細胞浸潤，固有膽管尚存，周邊細膽管反應(yīng)增生，有的細膽管擴張含膽栓(HE染色，×200)；f，亞急性肝炎，重度肝內(nèi)淤膽，肝細胞及毛細膽管淤膽易見(HE染色，×10)。

3 討論

臨床工作中約有20%的肝衰竭或肝硬化患者由于凝血機制障礙或腹水不能實施經(jīng)PLB獲取肝組織行病理檢查[6]，從而影響疾病的診治。全球范圍內(nèi)不明原因肝衰竭的占比為10%～50%[7-8]。隨著我國人民生活水平的提高，乙型肝炎肝衰竭占比逐年下降，不明原因肝衰竭的占比呈逐年升高趨勢，迫切需要病理檢查輔助提高疑難重癥肝病的確診率。TJLB因其可克服出血的優(yōu)勢，提供了重癥肝病患者病理檢測手段。

本研究納入的31例患者中5例明確診斷IPH。IPH的發(fā)病機制目前未完全清楚，缺乏特異的檢測指標，臨床診斷較困難，肝活檢對于IPH的診斷尤為重要[9-11]。IPH患者一般以肝硬化致門靜脈高壓合并腹水、消化道出血等起病，失去實施PLB時機，而臨床無病理檢查診斷較為困難。該組患者16.13%明確診斷為IPH，提示TJLB為隱源性肝硬化患者中IPH的診斷提供了重要手段。藥物性肝炎診斷中，肝臟病理檢查并不是必要條件，但需要排除其他疾病，特別是需與自身免疫性肝病進行鑒別，而非典型AIH的診斷，肝臟病理檢查是必需的[12]，因此對于藥物性肝損傷的患者病理檢查有時格外重要。該組9例患者經(jīng)病理協(xié)助明確診斷藥物性肝炎(29.03%)，為后續(xù)治療提供幫助。非典型自身免疫性肝臟疾病包括PBC、AIH、重疊綜合征、PSC等，這類疾病的診斷依賴病理檢查，同時，相關(guān)重癥患者是否啟用激素治療是救治成功的關(guān)鍵，而激素治療方案的制訂需要病理輔助。該組患者協(xié)助明確診斷2例非典型PBC、2例非典型AIH及1例小膽管型PSC，并指導(dǎo)治療獲得較好的臨床療效。肝衰竭的早期精準預(yù)后相當重要，特別是指導(dǎo)選擇內(nèi)科保守治療還是肝移植方面對患者尤為關(guān)鍵，且肝移植的時機也是術(shù)后良好恢復(fù)的重要參考指標。雖然臨床上有較多的模型及指標進行預(yù)后判定，但肝臟病理在肝衰竭精準預(yù)后方面發(fā)揮重要作用，該組患者經(jīng)過檢查有3例患者改變了治療方式的選擇，精準指導(dǎo)肝移植治療方案的制定。另外，通過肝穿刺病理檢查可協(xié)助肝硬化晚期或肝衰竭患者確診罕見病例，包括肝豆狀核變性、甲狀腺功能減退相關(guān)肝硬化、肝淀粉樣變性等。

TJLB在獲取肝組織行病理檢查協(xié)助診斷的同時，可進行HVPG測定，獲得血液動力學(xué)參數(shù)，對于確定是否存在門靜脈高壓，以及屬于竇前、竇性、竇后哪一種類型，有較好的提示意義[13]。本組患者進行HVPG測量對門靜脈高壓的診斷起到了輔助作用，但HVPG的測量受體位、管路、肝內(nèi)分流、導(dǎo)管位置等因素影響[14]，測量數(shù)據(jù)可能欠精確，因此測量數(shù)值偏差較大，在今后的擴大研究中應(yīng)注意對同類患者探索對應(yīng)的分級標準，以便更好的協(xié)助診斷和評估預(yù)后。

病理檢查在評價肝臟病理嚴重程度方面較為精準，在醫(yī)學(xué)診斷中俗有“金標準”的地位[15]，但是在病因確認方面尚有一定的局限性。一方面緣于病理損害缺乏特征性改變，對于某些肝硬化患者，肝組織病理檢查可明確肝纖維化及肝臟炎癥程度，但可能無法觀察到疾病典型病理特征，不能提出明確的臨床診斷。另一方面可能與臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師的知識面不夠全面有關(guān)。有時肝組織病理檢查只是起到排除診斷和提供診斷線索的作用，因此，病理檢查只是提供診斷依據(jù)的輔助手段，而非臨床最終診斷。疑難肝病的診斷需要臨床醫(yī)師具有全面的醫(yī)學(xué)知識和豐富的臨床經(jīng)驗，提供病理科醫(yī)師更全面的信息，并結(jié)合其他檢查方法，如骨髓穿刺、基因檢測、血管成像等才能最終明確。TJLB費用相對較高，且也許不能獲得良好預(yù)期，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，避免醫(yī)療糾紛。

該組患者肝組織獲取成功率為100%，無明顯不良反應(yīng)，且獲取肝組織基本符合病理檢測要求，提示TJLB手術(shù)成功率較高。據(jù)文獻[16-17]報道，仍有少數(shù)患者組織獲取質(zhì)量欠佳。一方面，實施TJLB的患者部分為肝衰竭患者，肝組織炎癥水腫明顯，獲取肝組織過程中容易破碎；另一方面，部分為肝硬化患者，肝組織纖維化嚴重，獲取肝組織時受纖維組織的牽拉，組織容易斷裂，獲取的肝組織有時難以達到病理檢測的要求，影響病理醫(yī)師的判定，因此術(shù)中應(yīng)注意觀察獲取的組織質(zhì)量，必要時需反復(fù)穿刺。

TJLB為肝硬化合并腹水、肝衰竭及凝血機制障礙的肝病患者提供了肝組織獲取的方法，同時可進行HVPG測定，對協(xié)助疑難重癥肝病診斷及評估預(yù)后發(fā)揮重要作用，但尚有一定局限性，臨床上應(yīng)注意篩選適宜患者實施。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：朱冰、田華等負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文，手術(shù)實施；余強、劉樹紅、呂颯等參與手術(shù)實施、收集數(shù)據(jù)、患者管理；游紹莉負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。