劉建鵬， 于中杰， 王晗笑， 趙文霞

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 鄭州 450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為我國最常見的慢性肝病，全球有高達25%的人群患有NAFLD，嚴(yán)重危害人類健康[1]。NAFLD發(fā)病率的上升與缺乏重視有關(guān)，及早診斷、干預(yù)是防止病情進展的關(guān)鍵。目前，肝穿刺活檢病理仍是診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。超聲雖然作為目前臨床擬診脂肪肝的首選方法，但其對于肝內(nèi)脂肪浸潤程度的判斷不夠明確，對于脂肪變程度<30%的敏感性較差。FibroScan檢測肝脂肪變受控衰減參數(shù)(CAP)能夠檢出5%以上的肝脂肪變，且操作簡單，可重復(fù)性強，能夠準(zhǔn)確區(qū)分輕度肝脂肪變與中-重度肝脂肪變[3]，國內(nèi)外研究[4-8]均證實其具有高度的敏感性和特異性。隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對NAFLD研究的不斷深入，中醫(yī)藥在診治NAFLD上取得了良好的療效，但關(guān)于中醫(yī)辨證分型與CAP值的研究較少，本研究通過回顧性研究分析中醫(yī)證型與CAP值的相關(guān)性，以期提高NAFLD臨床診斷辨證的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院的NAFLD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NAFLD的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～70歲；(3)所有受試者均行FibroScan檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心腦血管、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；(2)合并肝癌者；(3)妊娠或哺乳期婦女。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[2]，共分為5個證型：肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證、濕熱蘊結(jié)證、痰瘀互結(jié)證和脾腎兩虛證。中醫(yī)辨證分型由1名主任醫(yī)師或2名副主任醫(yī)師培訓(xùn)2名具有中醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證的醫(yī)師進行辨證，意見不一致時向上級醫(yī)師報備并協(xié)商明確辨證。

1.2 研究方法 采用肝功能剪切波量化超聲診斷儀FibroScan[CFDA(I)20153231541](法國Echosens公司)，所有受試者均由1名具有培訓(xùn)資質(zhì)的專業(yè)人員進行檢測。檢測時，受試者保持仰臥位，將右手放置在腦后，使肋間隙充分暴露，選擇右腋前線與右腋中線之間的7～9肋間隙，探頭垂直于患者皮膚表面，于呼氣末進行測量，每位患者連續(xù)進行10次有效測量取值，最后取中位數(shù)作為最終取值結(jié)果。比較5個證型患者CAP值、超聲分級和肝功能、血脂、BMI水平，分析CAP值與超聲分級的相關(guān)性。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究通過河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床倫理委員會批準(zhǔn)，批號：2021HL-015。所有患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入NAFLD患者364例，其中男266例(73%)，女98例(27%)，年齡18～70歲。不同中醫(yī)證型組間性別、年齡分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 不同證型NAFLD患者一般資料比較

2.2 FibroScan CAP值 5個證型NAFLD患者的CAP值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。進一步兩兩比較，脾腎兩虛證、痰瘀互結(jié)證分別與肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證、濕熱蘊結(jié)證相比，CAP值升高更明顯(P值均<0.05)，CAP值由高到低依次為脾腎兩虛證、痰瘀互結(jié)證、濕濁內(nèi)停證、濕熱蘊結(jié)證、肝郁脾虛證(表2)。

表2 不同證型NAFLD患者CAP值比較

2.3 超聲分級 經(jīng)多個獨立樣本Kruskal-WallisH秩和檢驗，5個證型NAFLD患者超聲分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=22.947，P<0.001)。比較各組證型超聲分級分布，肝郁脾虛證以輕度為主、濕熱蘊結(jié)證濕濁內(nèi)停證以中度為主，痰瘀互結(jié)證以重度為主(表3)。

表3 不同證型NAFLD患者超聲分級比較

2.4 肝功能、血脂、BMI指標(biāo)水平 經(jīng)多個獨立樣本Kruskal-WallisH秩和檢驗，5個證型NAFLD患者AST、ALT、GGT、TG水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001);經(jīng)單因素方差分析，BMI水平差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。進一步兩兩比較，脾腎兩虛證、痰瘀互結(jié)證的AST、ALT、GGT和BMI水平比其他3組升高更明顯(P值均<0.05)；痰瘀互結(jié)證比肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證、脾腎兩虛證TG水平升高更明顯(P值均<0.05)；濕熱蘊結(jié)證比肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證TG水平升高更明顯(P<0.05)(表4)。

2.5 超聲分級與CAP值的相關(guān)性分析 經(jīng)多個獨立樣本Kruskal-WallisH秩和檢驗，輕、中、重度超聲分級的CAP值差異有統(tǒng)計學(xué)意義[269.50(252.50～312.25)dB/m vs 298.00(273.25～319.00)dB/m vs 335.50(313.25～350.00)dB/m，χ2=68.938，P<0.001)。進一步兩兩比較，各超聲分級之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CAP值與脂肪肝超聲分級呈正相關(guān)(r=0.431，P<0.001)，具有一致性。

3 討論

NAFLD是指除外酒精及其他因素導(dǎo)致的脂質(zhì)慢性沉積的臨床病理綜合征[9]。大多數(shù)NAFLD患者起病隱匿且進展緩慢，無明顯臨床癥狀，未經(jīng)及時診斷治療可能進展為肝硬化甚至肝細胞癌，嚴(yán)重威脅患者生命健康。因此，及早診斷并明確疾病的嚴(yán)重程度，從而制訂合理的治療方案，對于NAFLD的診療具有十分重要的意義。

表4 不同證型NAFLD患者肝功能、血脂、BMI指標(biāo)水平比較

CAP利用超聲在介質(zhì)傳導(dǎo)過程中的能量衰減原理，通過超聲換能轉(zhuǎn)換器跟蹤彈性波傳播并對其進行速度測量，從而評估肝脂肪變程度[10]。一項美國多中心臨床研究[11]對961例NAFLD患者進行CAP檢測，證實CAP診斷脂肪肝的一致性和可重復(fù)性均良好。Karlas等[12]對2735例慢性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CAP在診斷不同等級肝脂肪變方面具有較好的靈敏度和特異度。基于CAP檢測的操作無創(chuàng)性、可重復(fù)性強、特異性良好等優(yōu)勢，近年來，CAP被越來越廣泛地應(yīng)用于脂肪性肝病的診斷中，被臨床指南認定為有效且準(zhǔn)確的檢測方法，并在治療隨訪的過程中能夠數(shù)值化地準(zhǔn)確評價脂肪肝的變化趨勢。

隨著中醫(yī)對于NAFLD研究的逐步深入，為本病的診治提供了更加廣闊的思路和方法。中醫(yī)認為NAFLD的發(fā)病主要由情志失調(diào)、飲食不節(jié)等導(dǎo)致的肝體用失調(diào)，痰、濕、瘀、濁、熱等病理產(chǎn)物蓄積于肝體所導(dǎo)致。在疾病的不同階段往往表現(xiàn)為不同的證型，病情嚴(yán)重程度也存在差異，本研究發(fā)現(xiàn)不同證型的CAP值存在差異，并且與肝臟脂肪變程度存在相關(guān)性，這與既往研究[13-14]報道相似。由此提出了進一步探討NAFLD中醫(yī)證型與CAP值的相關(guān)性研究，為NAFLD的診斷辨證與臨床檢驗檢查的相關(guān)性研究提供了思路。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同中醫(yī)證型與CAP值之間存在差異，結(jié)果與超聲分級對比具有一致性(r=0.431，P<0.001)，結(jié)果證明CAP值能夠應(yīng)用于NAFLD的診斷中，并可以作為無創(chuàng)診斷的方法廣泛應(yīng)用于臨床。結(jié)合中醫(yī)病因病機認識與CAP值在中醫(yī)證型之間的差異發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者CAP值的變化基本符合NAFLD中醫(yī)病因病機的變化規(guī)律，病情由輕-中-重的發(fā)展過程與肝郁氣滯到濕濁內(nèi)停、濕熱蘊結(jié)再到痰瘀互結(jié)，最后發(fā)展為脾腎兩虛的病理演變過程基本相符合，與既往的研究[15]結(jié)果相比具有一致性。肝郁脾虛證患者CAP值最低，原因可能與患者因情志不暢或飲食不節(jié)導(dǎo)致的脾失健運，氣機失調(diào)有關(guān)，符合中醫(yī)所講的初病在氣分，臨床多見于輕度脂肪肝，病情相對較輕；濕濁內(nèi)停證與濕熱蘊結(jié)證患者CAP值稍高，患者多因嗜食肥甘導(dǎo)致脾失健運，水濕內(nèi)停，津液輸布失常，生痰成飲，聚于局部，停聚與肝臟，或因肝郁化火，或痰濕郁久化熱，故中度脂肪肝患者臨床多見濕濁內(nèi)停與濕熱蘊結(jié)證，病情相對較重；脾腎兩虛證及痰瘀互結(jié)證患者CAP值最高，同時兩組患者ALT、AST、GGT、BMI水平均高于其他組(P<0.001)，表明脾腎兩虛證和痰瘀互結(jié)證NAFLD患者肝臟脂肪變程度更重，且更容易出現(xiàn)肝功能的異常，BMI也更高。原因或許與痰濕停聚導(dǎo)致的多種病理因素合而成濁，濁邪留著而不行，痰凝血阻，病入血分，血行瘀滯，痰瘀互結(jié)于肝臟有關(guān)，濁邪黏膩膠著而難除，且易兼夾濕熱邪氣，造成體內(nèi)脂質(zhì)的過度堆積從而引起脂毒性對肝細胞的損傷加重，故ALT、AST、GGT升高更明顯；濕濁內(nèi)停易聚濕生痰，痰濕聚于體表、結(jié)于皮下從而導(dǎo)致肥胖、體型臃腫，故BMI值更高，CAP值也更高，病情更重。或者因病久痰濕瘀濁之邪久結(jié)不去，氣血受損，導(dǎo)致實而致虛，由脾及腎，導(dǎo)致脾腎兩虛，脾虛運化不及，腎虛氣化功能不足難以輸布津液，痰濕膏脂凝聚，從而加重病情，病情亦相對較重，故此二證多見于重度脂肪肝患者，也正對應(yīng)中醫(yī)所講的久病在血，久病易虛的理論。此外本研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證和濕熱蘊結(jié)證患者TG明顯高于其他組(P<0.05)，證明了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中濕熱、痰瘀病邪是導(dǎo)致血脂升高的重要病理因素，濕熱、痰瘀互結(jié)與血絡(luò)，阻塞血脈，導(dǎo)致血行不暢，濁邪結(jié)于脈絡(luò)，故常合并血脂的升高[16-17]。

以上研究結(jié)果為NAFLD的臨床診療提供了一定的指導(dǎo)意義。輕度NAFLD需要加強預(yù)防調(diào)攝；中度脂肪肝就需要考慮藥物及生活干預(yù)，防止疾病進一步發(fā)展；重度脂肪肝痰瘀互結(jié)證和脾腎兩虛證病情更重，且容易合并肝功能的異常，導(dǎo)致肝臟受損，解毒和代謝功能下降，疾病更容易進展甚至惡化，因此要防止肝臟炎癥向纖維化及肝硬化的發(fā)展，需要積極進行保肝降酶治療并嚴(yán)格遵循飲食運動療法減重，減輕內(nèi)臟脂肪含量；痰瘀互結(jié)證患者容易合并血脂升高，故調(diào)節(jié)血脂是治療的重點。

綜上所述，CAP與中醫(yī)證型存在相關(guān)性，中醫(yī)證型結(jié)合CAP值進行NAFLD診斷辨證，有助于更加準(zhǔn)確地評估患者病情的嚴(yán)重程度，為患者病情的發(fā)展及預(yù)后提供客觀的指標(biāo)，靶向指導(dǎo)臨床進行合理干預(yù)，促進了中西醫(yī)結(jié)合辨證診斷的規(guī)范化，為中西醫(yī)結(jié)合診療NAFLD提供了參考。但由于本研究尚缺乏大樣本、多重資料的驗證，今后將挖掘多方面的數(shù)據(jù)并開展基礎(chǔ)研究，以期為NAFLD提供更加詳盡的診療方案。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉建鵬負責(zé)課題設(shè)計，資料分析和撰寫論文；于中杰、王晗笑參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；趙文霞負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。