呂佳慧， 李曉飛， 郭蓮怡

錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地(盤錦市中心醫(yī)院) 消化內(nèi)科， 遼寧 盤錦 124000

近年來，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)因患病率的逐年增加及“肯定性”診斷標(biāo)準(zhǔn)的欠缺造成了社會(huì)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。2020年初，國際專家小組發(fā)布了代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定義的國際專家共識(shí)。隨著此次更名，其診斷標(biāo)準(zhǔn)、炎癥程度評(píng)估等方面有了指南可依[2]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，MAFLD是與肥胖、高血壓病、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高尿酸血癥、腸道菌群失調(diào)、膽汁酸代謝、遺傳基因等多項(xiàng)代謝相關(guān)因素相互作用，互為因果的代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)作用于肝臟的體現(xiàn)。目前，國內(nèi)外已有研究[4]證明睡眠障礙與NAFLD獨(dú)立相關(guān)，睡眠障礙會(huì)增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)。但韓國的一項(xiàng)研究[5]顯示睡眠質(zhì)量與NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。雖然NAFLD和MAFLD之間存在極好的一致性(Cohen’s Kappa系數(shù)=0.92)，但并非所有NAFLD患者都是MAFLD[6]。在提出MAFLD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)背景下，MAFLD與睡眠障礙的關(guān)系研究仍值得關(guān)注。本文旨在通過探討MAFLD與睡眠障礙的關(guān)系及MAFLD患病的危險(xiǎn)因素，為該病的預(yù)防及治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年2月—2021年2月于盤錦市中心醫(yī)院就診的247例MAFLD患者及270名健康者作為研究對(duì)象。MAFLD診斷符合“代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識(shí)簡介”[7]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)一般資料、睡眠問卷信息以及生化指標(biāo)不全者；(2)飲酒折合乙醇量>210 g/周的男性或>140 g/周的女性；(3)患有合并影響睡眠的其他疾病者，如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、抑郁癥等；(4)患有酒精性肝病、病毒性肝病等其他肝病者，或近3個(gè)月服用過影響肝功能、血脂的藥物；(5)近期右上腹有創(chuàng)口未愈合者；(6)FibroScan檢測失敗者(成功檢測<10次，所有測量值的四分位間距與中位數(shù)的比值≥30%，且成功率≤60%)。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合要求的MAFLD患者25例，最終納入492例研究對(duì)象。

1.2 資料收集 收集年齡、性別、BMI、婚姻狀況等一般資料及血常規(guī)、生化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。記錄睡眠量表各項(xiàng)評(píng)分。所有MAFLD患者行FibroScan檢查，測得肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)。

1.3 睡眠量表 量表的評(píng)定均在臨床專業(yè)的消化內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下當(dāng)場獨(dú)立完成。醫(yī)生已經(jīng)過培訓(xùn)并熟練掌握量表內(nèi)容及填寫規(guī)范。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表是對(duì)患者近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7項(xiàng)。各因子按0～3 分計(jì)分，總評(píng)分范圍0～21分，評(píng)分越高，睡眠質(zhì)量越差[8]。愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)共包含8項(xiàng)容易引發(fā)睡眠的情況，每項(xiàng)分值0～3分，總分0～24分，其中>6分為嗜睡；>11分為過度嗜睡；>16分為危險(xiǎn)性嗜睡[9]。慕尼黑清晨型-夜晚型問卷(Morningness-eveningness questionnaire，MEQ)用于評(píng)估個(gè)體晝夜節(jié)律的類型，總評(píng)分范圍16～86分。16～30分：絕對(duì)“夜晚”型；31～41 分：中度“夜晚”型；42～58分：中間型；59～69分：中度“清晨”型；70～86分：絕對(duì)“清晨”型[10]。

1.4 分組及方法 將所納入研究對(duì)象分為MAFLD組和健康對(duì)照組，進(jìn)一步將MAFLD患者按照世界衛(wèi)生組織(WHO)2013年關(guān)于年齡的劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：青年組(≤44 歲)、中年組(45～59 歲)、老年組(60～89歲)。按照CAP值對(duì)肝脂肪變性程度進(jìn)行分組，無脂肪變性：CAP值<238 dB/m；輕度脂肪變性：238 dB/m≤CAP值<259 dB/m；中度脂肪變性：259 dB/m≤CAP值<292 dB/m；重度脂肪變性：CAP值≥292 dB/m[11]。按照LSM對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行分組：<8 kPa為非進(jìn)展性纖維化組；≥8 kPa為進(jìn)展性纖維化組[12]。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)盤錦市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：PJZXYY-IEC-YJS-001。研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 MAFLD組與健康對(duì)照組一般資料 兩組在性別、年齡、BMI、患高血壓、糖尿病、吸煙方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 MAFLD組與健康對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 MAFLD組Hb、WBC、淋巴細(xì)胞百分比、ALT、AST、GGT、TBil、SUA、LDL、TC、TG均高于健康對(duì)照組，Alb、HDL低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 MAFLD組與健康對(duì)照組睡眠量表評(píng)分比較 MAFLD組PSQI評(píng)分、ESS評(píng)分、絕對(duì)夜晚型、中度夜晚型、中間型高于健康對(duì)照組，睡眠時(shí)間、MEQ評(píng)分、中度清晨型、絕對(duì)清晨型低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

2.4 MAFLD組內(nèi)不同年齡組的PSQI評(píng)分及因子分比較 MAFLD組組內(nèi)隨著年齡增長，除睡眠時(shí)間因子外的各項(xiàng)因子評(píng)分及PSQI評(píng)分均呈升高趨勢(shì)，各指標(biāo)組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

2.5 MAFLD組內(nèi)不同肝脂肪變性程度的MEQ評(píng)分、PSQI評(píng)分及因子分比較 MAFLD組組內(nèi)隨著肝脂肪變性程度升高，除睡眠時(shí)間因子外的各項(xiàng)因子評(píng)分及PSQI評(píng)分均呈升高趨勢(shì)，MEQ評(píng)分呈降低趨勢(shì)，各指標(biāo)組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表5)。

2.6 MAFLD組內(nèi)不同肝纖維化程度的MEQ評(píng)分、PSQI評(píng)分及因子分比較 進(jìn)展性纖維化組PSQI總分、各項(xiàng)因子評(píng)分高于與非進(jìn)展性纖維化組，MEQ評(píng)分低于非進(jìn)展性纖維化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表6)。

2.7 logistic回歸分析MAFLD患病的影響因素 超重/肥胖、糖尿病、WBC升高、淋巴細(xì)胞百分比升高、睡眠質(zhì)量差、嗜睡程度高、晝夜節(jié)律紊亂是MAFLD患病的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。年老、HDL升高、睡眠時(shí)間>7 h為保護(hù)因素(P值均<0.05)(表7)。

2.8 MAFLD組肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與睡眠障礙的相關(guān)性比較 肝脂肪變性程度與PSQI評(píng)分(r=0.444，P<0.001)、ESS評(píng)分(r=0.339，P<0.001)呈正相關(guān),與MEQ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.195，P=0.004)。肝纖維化程度與PSQI評(píng)分(r=0.518，P<0.001)、ESS評(píng)分(r=0.373，P<0.001)呈正相關(guān)，與MEQ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.250，P=0.004)。

表1 MAFLD組與健康對(duì)照組的一般資料比較

表2 MAFLD組與健康對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 MAFLD組與健康對(duì)照組睡眠量表評(píng)分比較

表4 MAFLD組內(nèi)不同年齡組的PSQI評(píng)分及因子分比較

表5 MAFLD組內(nèi)不同肝脂肪變性程度的MEQ評(píng)分、PSQI評(píng)分及因子分比較

表6 MAFLD組內(nèi)不同肝纖維化程度的MEQ評(píng)分、PSQI評(píng)分及因子分比較

3 討論

MAFLD目前已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，其廣泛流行影響著全球25%～30%的人口。預(yù)計(jì)到2030年，中國將有3.146億MAFLD患者[13]。故而MAFLD的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療研究越來越受到國內(nèi)外的關(guān)注。MAFLD的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳易感性(DNA甲基化、組蛋白修飾、nCRNAs)及環(huán)境因素(飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)、子宮內(nèi)環(huán)境)之間相互作用有關(guān)[14]。本次研究發(fā)現(xiàn)，WBC、淋巴細(xì)胞百分比較健康者增高且是MAFLD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與脂肪肝的慢性炎癥有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平是超聲檢測到脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與SUA可以提高空腹胰島素水平、TC水平、降低HDL，從而增加MAFLD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[15]。而本次研究結(jié)果顯示，雖MAFLD組SUA水平較健康組高，但不是其患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論的分歧可能與排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致納入對(duì)象存在一定的特異性有關(guān)。

表7 MAFLD患病影響因素Logistic回歸分析

睡眠障礙包括失眠、晝夜節(jié)律紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病等多個(gè)類型[16]。WHO的一項(xiàng)全球睡眠流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，全球有27%的人存在睡眠質(zhì)量問題[17]。睡眠障礙可直接或間接的影響著MAFLD的發(fā)生及發(fā)展[18]。本次研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間短(<7 h)、睡眠質(zhì)量差、常日間嗜睡、晝夜節(jié)律紊亂與MAFLD患病相關(guān)，為MAFLD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而年老為保護(hù)因素。這與Li等[19]研究結(jié)果“MAFLD總體患病率隨著年齡增加而增加，在50～59歲年齡達(dá)高峰”不符。在研究中筆者發(fā)現(xiàn)，MAFLD的患病年齡逐漸趨向于年輕化，患病高峰逐漸向18～35歲的人群傾斜，并常常伴有肥胖/超重、2型糖尿病與急性胰腺炎。Trovato等[20]的研究也揭示了目前MAFLD患病逐步年輕化的原因。這可能與當(dāng)前社會(huì)生活習(xí)慣的改變有關(guān)。年輕人常久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)，高糖、高飽和脂肪酸的飲食結(jié)構(gòu)及睡眠時(shí)間不足、晝夜節(jié)律紊亂等睡眠習(xí)慣可直接或間接通過導(dǎo)致肥胖及提高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等危險(xiǎn)因素而引發(fā)MAFLD。

肝纖維化是MAFLD進(jìn)展至肝硬化和HCC的中間階段,是目前準(zhǔn)確預(yù)測肝臟不良結(jié)局的最佳因子,在 MAFLD 患者中評(píng)估纖維化程度對(duì)疾病的診斷、病程進(jìn)展、嚴(yán)重程度、預(yù)后判斷十分重要[21]。雖然肝臟穿刺活檢仍作為纖維化分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其有創(chuàng)性且價(jià)格昂貴，使無創(chuàng)、簡便、安全性高的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)成為肝纖維化臨床評(píng)估的重要手段[22]。本次研究在肝脂肪變性程度及肝纖維化程度兩個(gè)維度中探究MAFLD患病及病情進(jìn)展與睡眠障礙的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長、肝脂肪變性程度及肝纖維化程度升高，MAFLD患者睡眠障礙越嚴(yán)重，且睡眠障礙是MAFLD患病的危險(xiǎn)因素。這為MAFLD的預(yù)防、早期護(hù)理干預(yù)、進(jìn)展期生活方式調(diào)整及治療提供新的思路。

本次研究雖然證實(shí)肥胖是MAFLD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但仍有5%～45%的MAFLD患者是瘦型及正常體質(zhì)量型。因此瘦型、正常體質(zhì)量型的MAFLD與睡眠障礙的關(guān)系仍值得探討。BMI、年齡、中心性肥胖、肋間隙狹窄等因素均可影響瞬時(shí)彈性成像技術(shù)操作及測量值，因此肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與睡眠障礙的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。目前MAFLD與睡眠障礙的關(guān)系研究大多數(shù)為橫斷面研究，兩者之間的因果關(guān)系很難得出結(jié)論。因此，在未來仍需要更多的隊(duì)列研究、更大樣本量、更全面的研究來論證這一問題。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：呂佳慧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)及資料分析，收集數(shù)據(jù)，擬定寫作思路并撰寫論文；李曉飛負(fù)責(zé)超聲技術(shù)指導(dǎo)與資料分析；郭蓮怡指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。