封 爽， 馮慧芬， 徐 晶， 余功超， 鄭 珊

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450052

食管胃底靜脈曲張(esophageal and gastric varices,EGV)是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥，EGV破裂出血發(fā)生率為5%～15%, 短期病死率達(dá)15% ～ 20%[1]。早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)測(cè)EGV的程度，對(duì)其進(jìn)行相關(guān)干預(yù)可以有效降低致死率[2]。目前胃鏡檢查仍是診斷EGV的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其作為侵入性檢查有誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，且患者依從性差，難以對(duì)EGV患者進(jìn)行臨床觀察[3]。近年已有多種無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型探討其預(yù)測(cè)價(jià)值[4-5]。本研究將探討FibroScan檢測(cè)肝硬度值(LSM)和血小板計(jì)數(shù)與脾臟厚徑比率(PC/ST)對(duì)肝硬化EGV程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2020年9月在本院住院并臨床診斷為肝硬化的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲<年齡<80歲，根據(jù)癥狀、體征、影像或肝穿刺病理診斷為肝硬化，不限病因，均接受電子胃鏡、肝脾超聲、FibroScan、血清生化指標(biāo)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟腫瘤，血液病或其他原因?qū)е碌钠⒋?、脾切除、血小板減少癥、布加綜合征，曾出現(xiàn)EGV破裂出血，胃鏡下套扎或硬化治療，曾行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)，因腹水過(guò)多或ALT過(guò)高影響LSM，6個(gè)月內(nèi)曾使用抑制或促進(jìn)骨髓造血或白蛋白、血小板的藥物，既往或入院時(shí)有消化道出血的患者。所有患者的EGV程度診斷均符合《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[6]。

1.2 研究方法

采集患者入院次日清晨空腹血液，由檢驗(yàn)科專業(yè)技術(shù)人員按照操作手冊(cè)進(jìn)行操作，記錄患者性別、年齡、病因診斷、血液生化指標(biāo)。

1.2.1 超聲檢查 使用ToshibaPW6000(購(gòu)自日本東芝公司)、GELOGIQ9彩色超聲診斷儀 (購(gòu)自美國(guó)GE公司)，由兩位專業(yè)超聲醫(yī)師操作完成，記錄脾臟厚徑。

1.2.2 肝硬度檢測(cè) LSM檢測(cè)采用來(lái)自法國(guó)(Echosens公司)FibroScan 502瞬時(shí)彈性掃描儀，由經(jīng)過(guò)規(guī)范培訓(xùn)且至少200次檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)技術(shù)人員獨(dú)立完成，患者檢查前禁食2 h以上，操作參照FibroScan用戶手冊(cè)，檢測(cè)結(jié)果取10次有效激發(fā)的中位數(shù)[7]。

1.2.3 電子胃鏡檢查 采用日本奧林巴斯XQ260型胃鏡進(jìn)行檢查，由兩位年資超過(guò)5年的經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師檢查，食管靜脈曲張程度按照《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[6]將其分為無(wú)靜脈曲張組、輕度靜脈曲張組、中度靜脈曲張組、重度靜脈曲張組。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，批號(hào)：Y2021002。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入肝硬化患者210例，其中乙型肝炎肝硬化156例，丙型肝炎肝硬化13例，自身免疫性肝硬化8例，酒精性肝硬化23例，不名原因肝硬化10例；男113例，女97例，平均(56.00±11.06)歲；無(wú)靜脈曲張組60例，輕度靜脈曲張組61例，顯著靜脈曲張組89例(中度45例、重度44例)。

2.2 無(wú)、輕、中、重度靜脈曲張分別與LSM、PC/ST的關(guān)系 結(jié)果顯示LSM與PC/ST，中、重度靜脈曲張組與無(wú)曲張和輕度曲張組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)(表1)。

表1 LSM、PC/ST與食管靜脈曲張程度的關(guān)系

2.3 LSM、PC/ST、LSM+PC/ST對(duì)各組食管靜脈曲張程度的預(yù)測(cè)價(jià)值比較 ROC曲線分析顯示：LSM、PC/ST、LSM+PC/ST在輕度靜脈曲張組的AUC分別為 0.762、0.656、0.770(圖1a)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為75.4%、75.0%，60.2%、75.8%，82.5%、65.4%(表2)；LSM、PC/ST、LSM+PC/ST在中度靜脈曲張組的AUC分別為0.841、0.796、0.896(圖1b)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為86.1%、79.7%，68.0%、80.5%，74.1%、90.2%(表2)；LSM、PC/ST、LSM+PC/ST在重度靜脈曲張組的AUC分別為0.834、0.830、0.903(圖1c)；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為80.5%、82.5%，71.4%、83.6%，79.5%、85.0%(表2)；輕度靜脈曲張組中，LSM的截?cái)嘀禐?8.9，敏感度及特異度為75.4%、75.0%,PC/ST的截?cái)嘀禐?.70，敏感度及特異度為86.9%、41.7%；中度靜脈曲張組中，LSM的截?cái)嘀禐?2.5，敏感度及特異度為68.9%、91.7%，PC/ST的截?cái)嘀禐?.95，敏感度及特異度為75.6%、73.3%；重度靜脈曲張組中，LSM的截?cái)嘀禐?1.5，敏感度及特異度為75.0%、86.7%，PC/ST的截?cái)嘀禐?.81，敏感度及特異度為79.5%、76.7%；提示LSM、PC/ST及LSM+PC/ST在中重度靜脈曲張組中都有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(表2)。

2.4 PC/ST、LSM+PC/ST預(yù)測(cè)不同食管靜脈曲張程度的AUC比較 LSM+PC/ST與PC/ST AUC在輕、中、重度靜脈曲張組面積差分別為0.114(95%CI：0.032～0.198)、0.101(95%CI：0.028～0.174)、0.073(95%CI：0.013～0.134)。PC/ST與LSM+PC/ST預(yù)測(cè)輕、中、重度食管靜脈曲張的AUC組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為2.66、2.71、2.37,P值分別為0.007、0.007、0.018)(表2)。

注：a，輕度食管靜脈曲張；b，中度食管靜脈曲張；c，重度食管靜脈曲張。

表2 LSM、PC/ST、LSM+PC/ST對(duì)各組食管靜脈曲張程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

2005年，Castéra等[8]首次提出了 FibroScan 和血清學(xué)標(biāo)志物(APRI或 FibroTest) 聯(lián)合診斷肝纖維化的思想，最終有75%的患者避免肝穿刺，王帥等[9]分別比較了LSM、APRI、LSM+APRI在輕中重EGV患者中的AUC，提示LSM+APRI在肝硬化伴EGV中顯示出較好的預(yù)測(cè)效果，既往研究[4]表明PC/ST對(duì)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，多種實(shí)驗(yàn)室參數(shù)相互配合構(gòu)建聯(lián)合指標(biāo)的研究很常見(jiàn)，比如ABP標(biāo)準(zhǔn)[10]、LSM-血小板[11]、脾體積-LSM-實(shí)驗(yàn)室參數(shù)[12]等。本研究探索了LSM、PC/ST及LSM+PC/ST在不同程度EGV中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

LSM已被提議作為診斷食管靜脈曲張的一種非侵入性替代標(biāo)志物[13]，但是LSM作為單一測(cè)試仍然有限，因?yàn)橛糜陬A(yù)測(cè)靜脈曲張存在的截?cái)嘀底兓艽?，范圍?3.9～21.5 kPa[14]，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)在對(duì)LSM是否能排除高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的證據(jù)等級(jí)中提出[15]，對(duì)于任何病因引起的疑似代償性肝硬化的成人，LSM<19.5(±2)kPa時(shí)，可以準(zhǔn)確地排除存在高危EGV。本研究結(jié)果中，隨著曲張程度的加重，LSM逐漸增大，但中、重度組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中、重度食管靜脈曲張的LSM與無(wú)、輕度相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LSM在輕、中、重組中的截?cái)嘀捣謩e為18.9、22.5、21.5 kPa，其中LSM在中重度曲張中的AUC面積達(dá)到0.83以上，有較好的預(yù)測(cè)效果，且截?cái)嘀荡笥诿绹?guó)胃腸學(xué)會(huì)提出的截?cái)嘀?，可能原因有以下兩點(diǎn)：(1)本研究病例病因大多數(shù)為乙型肝炎，導(dǎo)致未能顯示出病因的多樣性；(2)高風(fēng)險(xiǎn)EGV因素只納入一部分，導(dǎo)致結(jié)果稍有偏倚。本研究表明，LSM能夠區(qū)別無(wú)、輕、中重度食管靜脈曲張，當(dāng)LSM≥22.5 kPa時(shí)，常提示處于中、重度食管靜脈曲張。

在非侵入性預(yù)測(cè)EGV方法中，血小板、LSM、超聲檢查三者之間聯(lián)合預(yù)測(cè)肝硬化EGV的診斷價(jià)值較為常見(jiàn)，研究最多的參數(shù)為血小板計(jì)數(shù)/脾臟長(zhǎng)徑，在截?cái)嘀禐?09時(shí)，可以使55%的患者避免內(nèi)鏡檢查[14]。Kim等[16]建立了脾長(zhǎng)徑與血小板比率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(LSPS)，LSPS>5.5時(shí)有90.3%的概率為高風(fēng)險(xiǎn)EGV，但是關(guān)于PC/ST的相關(guān)研究較少。此外多項(xiàng)研究[3,17-18]表明，血小板計(jì)數(shù)、脾臟厚度是EGV發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與食管靜脈曲張程度具有相關(guān)性。韓瑩等[19]結(jié)果表明PC/ST可以區(qū)分有無(wú)EGV，AUC為0.743，敏感度68.8%，特異度75%，盡管診斷價(jià)值較低，但是給研究者提供了探索的空間，本研究將在此基礎(chǔ)上對(duì)EGV程度進(jìn)一步分組研究。

本研究顯示PC/ST能夠區(qū)分無(wú)、輕、中重度食管靜脈曲張，且在輕度曲張中敏感度為86.9%，但AUC僅為0.656，診斷價(jià)值低，而在重度曲張中，截?cái)嘀禐?.81時(shí)，AUC面積0.830，敏感度79.5%，特異度76.7%，LSM+PC/ST的AUC達(dá)到0.903，敏感度79.5%，特異度85.0%，且在輕、中、重度靜脈曲張組中分別與單一的PT/ST AUC相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此，可以認(rèn)為L(zhǎng)SM、PC/ST、LSM+PC/ST對(duì)肝硬化中重度EGV有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而且超聲、血液實(shí)驗(yàn)參數(shù)作為常規(guī)入院檢查，獲取比較方便，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行胃鏡檢查的肝硬化患者，該項(xiàng)指標(biāo)能給予臨床醫(yī)生相應(yīng)的判斷價(jià)值，當(dāng)PC/ST≤1.81或LSM≥22.5 kPa時(shí)，提示有中重度食管靜脈曲張。由于本研究中的病例大多數(shù)為乙型肝炎患者，不能作為各類肝病病因的代表，可能導(dǎo)致結(jié)果有所偏差，而且數(shù)據(jù)量較小，為回顧性、單中心、橫向研究，需要多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：封爽負(fù)責(zé)收集、分析部分?jǐn)?shù)據(jù)，課題設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；徐晶、鄭珊、余功超負(fù)責(zé)收集、分析部分?jǐn)?shù)據(jù)；馮慧芬負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，修改論文并定稿。