黃貝貝， 寧 玲， 李文淵， 鄭曉瑋， 張 玥， 江守偉， 張振華， 李 磊

1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 感染病科， 合肥 230001； 2 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染和肝病科， 合肥 230601

據(jù)報(bào)道我國約有1.3億HBV感染者，其中約3千萬為慢性感染[1]。HBV感染相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus infection related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)在慢性HBV感染基礎(chǔ)上發(fā)生，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、疲勞、黃疸進(jìn)行性上升、凝血功能障礙等急性肝功能失代償。同時可合并肝性腦病、腹水、肝腎綜合征等并發(fā)癥[2]。ACLF的內(nèi)科治療效果不佳，病死率高，嚴(yán)重威脅患者生命安全。肝移植可以有效地提高這些患者的生存率，然而因供體肝的嚴(yán)重缺乏和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題使我國肝移植的開展受到了較大限制[3]。目前臨床上各種人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system，ALSS)已被廣泛的用于治療ACLF，多項(xiàng)研究[4-5]證實(shí)，ALSS可以延長患者的生存期。我國目前較為常用的ALSS模式有：血漿置換(plasma exchange，PE) 、血漿灌流、血漿濾過、血漿透析、血漿濾過透析、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma molecular adsorption system，DPMAS) 和聯(lián)合模式(PE+DPMAS)等。本中心主要使用的人工肝模式為PE、DPMAS及PE+DPMAS，本研究就經(jīng)過此類模式治療的HBV-ACLF患者24周生存預(yù)后進(jìn)行研究。

目前對于肝衰竭患者的預(yù)后評價主要采用終末期肝病模型(MELD)[6]和MELD-Na評分[7]，但這些模型是否適用于評估接受ALSS治療的HBV-ACLF患者的預(yù)后尚不明確。本研究分析了行PE、DPMAS及兩者聯(lián)合模式治療的HBV-ACLF患者的24周生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素，建立了一種新的生存預(yù)測模型，并對新建立的預(yù)測模型進(jìn)行了驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2019年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院接受PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者為建模組，另收集2018年1月—2020年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者為驗(yàn)證組。HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[2]，并排除合并惡性腫瘤、妊娠、合并其他嚴(yán)重疾病等情況。所有的患者除接受PE+DPMAS外，均接受針對HBV-ACLF的內(nèi)科綜合治療，包括口服抗病毒藥物、保肝降酶、輸白蛋白等對癥治療。

1.2 研究方法 對行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者進(jìn)行回顧性研究，隨訪其24周的生存情況。收集患者診斷HBV-ACLF時的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果及并發(fā)癥情況，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：TBil、INR、Alb、肌酐(Cr)、血清鈉(Na)等。臨床并發(fā)癥包括肝腎綜合征、腹水、肝性腦病、消化道出血。同時計(jì)算MELD評分及MELD-Na評分。MELD=3.78×In[TBil(mg/dL)]+11.2×In[INR]+9.57×In[Cr(mg/dL)]+6.43×(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)；MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na (mmol/L)]。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批號：2021-RE-006，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入建模組患者133例和驗(yàn)證組患者55例。建模組患者的INR(P=0.001)、Cr(P<0.001)均高于驗(yàn)證組患者，同時驗(yàn)證組患者的MELD(P<0.001)和MELD-Na(P=0.002)評分均低于建模組患者。2組患者其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 患者24周生存的影響因素分析 根據(jù)24周的生存情況，將建模組患者分為生存組(n=71)和死亡組(n=62)(表2)。生存組患者較死亡組患者更為年輕(P<0.001)。死亡組合并有肝腎綜合征(P=0.005)、肝性腦病(P=0.002)、消化道出血(P=0.008)的患者較生存組多。死亡組患者的TBil(P=0.001)、INR(P<0.001)和Cr(P=0.015)較生存組高。死亡組患者的Alb(P=0.035)和PLT(P=0.002)水平較生存組低。進(jìn)一步進(jìn)行Cox多因素分析后，年齡(HR=1.030，P=0.013)、TBil(HR=1.018，P<0.001)、INR(HR=1.517，P<0.001)和PLT(HR=0.993，P=0.04)是HBV-ACLF患者24周生存的獨(dú)立影響因素。

表1 建模組和驗(yàn)證組患者一般資料比較

表2 建模組患者24周生存預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 患者24周生存預(yù)測模型的建立 根據(jù)Cox多因素分析結(jié)果，建立一個新的行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者預(yù)后預(yù)測模型，即ATIP=0.029×年齡(歲)+0.018×TBil(mg/dL)+0.417×INR-0.007×PLT(109/L)。ATIP模型的AUC(0.863)顯著高于MELD評分(AUC=0.777，P=0.012)和MELD-Na評分(AUC=0.768，P=0.012)。建立的預(yù)測模型在驗(yàn)證組中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。與建模組一致，ATIP模型在所有預(yù)后模型中AUC最高，與MELD評分(AUC=0.712，P=0.011)、MELD-Na評分(AUC=0.691，P=0.010)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3，圖1)。

注：a，模型組；b，驗(yàn)證組。圖1 不同預(yù)后模型預(yù)測HBV-ACLF患者24周生存的 ROC曲線

3 討論

盡管有效的抗HBV藥物已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但各種誘因?qū)е碌腍BV-ACLF仍較為常見，且患者的生存預(yù)后差[8]。HBV-ACLF患者目前已經(jīng)成為我國肝移植限期手術(shù)的主要來源之一，然而由于肝臟供體的嚴(yán)重緊缺，對于HBV-ACLF的主要治療手段和移植前處理仍依賴ALSS。有報(bào)道[9]稱，若能在肝移植前設(shè)法降低MELD評分，可有效改善HBV-ACLF患者的預(yù)后。同時有報(bào)道[10-11]指出PE治療可顯著降低HBV-ACLF患者的TBil、轉(zhuǎn)氨酶和INR水平，改善MELD評分，延長患者的生存時間。Xu等[12]也證實(shí)了ALSS在為HBV-ACLF患者等待肝移植爭取時間支持方面具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

盡管在東西方國家已經(jīng)推導(dǎo)并驗(yàn)證了數(shù)個ACLF患者生存的預(yù)測模型，但由于中西方關(guān)于肝衰竭病因?qū)W和治療理念上的差異，對我國的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義有限。而關(guān)于HBV-ACLF患者接受ALSS治療生存的預(yù)后模型尚未見報(bào)道。MELD模型是2000年由Malinchoc建立的用來預(yù)測行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的肝硬化患者的短期預(yù)后模型，后被逐漸應(yīng)用于多種肝病的預(yù)后預(yù)測[13]。之后在此基礎(chǔ)上優(yōu)化衍生出MELD-Na等評分系統(tǒng)。MELD和MELD-Na評分可操作性強(qiáng)，臨床應(yīng)用較為廣泛。這兩個預(yù)后模型均提示TBil和INR與肝衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)[14-15]。血清TBil是反映肝功能損害嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，INR是肝衰竭早期預(yù)警和病情進(jìn)展的敏感指標(biāo)，與患者預(yù)后顯著相關(guān)[16-18]。本研究也證實(shí)了TBil、INR對接受PE+DPMAS模式治療的HBV-ACLF患者24周生存具有重要影響。在Xia等[19]的研究中曾用MELD評分預(yù)測ALSS的治療效果，但在本研究中患者M(jìn)ELD評分的AUC明顯小于所建立的ATIP模型。同時結(jié)果顯示MELD-Na的AUC在三個預(yù)后評估模型中是最低的，提示其更適用于頑固性低鈉血癥患者的生存預(yù)后預(yù)測。當(dāng)ATIP模型評分>0.31時，PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者生存率明顯下降。

在本研究中，根據(jù)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)PLT是行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者的保護(hù)因素，提示PLT越低患者的預(yù)后越差。PLT主要來源于骨髓成熟的巨核細(xì)胞，通過黏附、聚集、釋放凝血因子等在機(jī)體止血中起重要作用[20]。在肝衰竭的患者中，促血小板生成素水平降低[21-22]、骨髓抑制[23]、脾功能亢進(jìn)[24]、彌漫性血管內(nèi)凝血[25]的發(fā)生均可以導(dǎo)致PLT水平的降低。既往有報(bào)道[25]指出在肝硬化和肝衰竭患者中，肝臟凝血機(jī)制異?？梢鸶蝺?nèi)的彌散性血管內(nèi)凝血形成，導(dǎo)致PLT凝血消耗。許姍姍等[26]對HBV-ACLF患者進(jìn)行多因素logistic分析后發(fā)現(xiàn)，PLT是其獨(dú)立影響因素，PLT減少可能與其參與肝臟微循環(huán)消耗有關(guān)。石新星等[27]的研究也證實(shí)了PLT減少是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。有研究[28]通過對ACLF患者PLT計(jì)數(shù)的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，ACLF死亡患者PLT數(shù)量下降幅度明顯增大，HBV-ACLF患者恢復(fù)時，PLT計(jì)數(shù)明顯回升。另外有研究[29]報(bào)道PLT含有豐富的細(xì)胞因子，如5-羥色胺，可以促進(jìn)肝臟細(xì)胞的再生。明確PLT變化在ACLF發(fā)生發(fā)展中的意義有助于為探索新的治療方法提供線索。本研究結(jié)果與以往相關(guān)研究的結(jié)果相符，提示血小板是行PE+DPMAS治療的ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

表3 行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者預(yù)后評分系統(tǒng)預(yù)測價值比較

另外，與未納入研究的其他肝衰竭評分系統(tǒng)，如CTP評分、SOFA評分、APACHE評分等相比，ATIP模型具有指標(biāo)客觀，臨床易獲取和計(jì)算相對簡便等優(yōu)點(diǎn)，因此更適用于我國的臨床實(shí)際。本研究也比較了PE、DPMAS和聯(lián)合模式ALSS對預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALSS模式對HBV-ACLF患者24周生存無影響。

本研究尚具有一定的局限性。本研究中沒有與只接受常規(guī)藥物治療的HBV-ACLF患者進(jìn)行比較，且納入研究的病例數(shù)相對較少。盡管結(jié)果證實(shí)建立的新模型相對MELD和MELD-Na模型具有更好的預(yù)測效能，但僅基于行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者，該模型是否可以應(yīng)用于其他病因?qū)е碌腁CLF，還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述，本研究通過回顧性分析PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者的24周生存情況，發(fā)現(xiàn)TBil、INR、年齡和PLT是其獨(dú)立影響因素。根據(jù)這些因素建立的ATIP預(yù)測模型優(yōu)于經(jīng)典的MELD評分和MELD-Na評分模型，對于行PE+DPMAS治療的HBV-ACLF患者24周生存具有更佳的預(yù)測效能。對于經(jīng)ATIP模型預(yù)測預(yù)后較差的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行肝移植手術(shù)。這對于臨床針對HBV-ACLF患者及時調(diào)整治療策略、科學(xué)利用稀缺的供肝資源、改善患者預(yù)后具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李磊、張振華對研究的思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；黃貝貝、寧玲、李文淵、鄭曉瑋、張玥參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；黃貝貝、寧玲、江守偉參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。