張 珊，紀 冬譯，陳國鳳審校

1 北京大學三〇二臨床醫(yī)學院， 北京 100039； 2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心， 北京 100039

20世紀70年代，HBV再激活(HBV reactivation，HBVr)在HBsAg陽性和HBsAg陰性但抗-HBs陽性的骨髓增生性和淋巴細胞增生性疾病患者中首見報道。20世紀90年代的前瞻性研究表明，近一半的HBsAg陽性惡性淋巴瘤患者在接受細胞毒治療時，會出現HBVr導致的肝炎。隨著后來更積極的免疫抑制治療(immunosuppressive therapy，IST)(如異體造血干細胞治療等技術)的應用，HBsAg陽性的血液惡性腫瘤患者由HBVr導致的死亡逐漸成為一個嚴重的臨床問題。因此，建議對接受細胞毒治療的HBsAg陽性的惡性腫瘤患者進行密切監(jiān)測。更有效的免疫抑制療法和靶向單克隆療法(如利妥昔單抗，一種人/鼠的嵌合抗CD20單克隆抗體)的使用，使得各醫(yī)學學科取得了進一步的進展，即使在那些已經從過去的HBV感染中恢復——HBsAg陰性但抗-HBc陽性，并且只有敏感的巢式PCR能檢測到HBV DNA的患者，也發(fā)現了由HBVr引起的致命性暴發(fā)性肝衰竭。在21世紀之交，隨著強效核苷(酸)類似物(NAs)的出現，隨機對照試驗顯示，在HBsAg陽性和HBsAg陰性但抗-HBs和抗-HBc陽性并接受細胞毒性化療的患者中，預先使用拉米夫定、恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)對預防HBVr及相關疾病的發(fā)病率和死亡率都非常有效。

截至2020年，許多旨在減少HBVr相關肝炎的臨床指南已經制定。盡管如此，HBVr相關肝炎導致的慢加急性肝衰竭在HBV感染流行的亞太地區(qū)，仍然是主要的健康威脅，這似乎與其他非肝病學科的醫(yī)護人員不了解相關知識有關。而各種新的免疫抑制劑，如用于治療各種癌癥的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase inhibitors，TKI)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)和用于許多自身免疫性疾病的TNF拮抗劑的使用迅速增多，使情況變得更加復雜。最近，在HBV/HCV共感染的患者中，使用直接作用抗病毒藥物(DAA)治療期間和之后也出現了HBVr的相關報告。

阻礙指南成功實施的因素包括：對HBVr的流行缺乏關注，對于簡單易行、成本低廉的預防HBVr的措施認識不足。作者的目標是為所有相關的醫(yī)學學科制定一個實用方便的臨床實踐指南，這將有助于減少IST治療對象中與HBVr有關的發(fā)病率和死亡率，特別是在HBV流行的亞太地區(qū)。

在亞太肝病學會(APASL)指導委員會的倡議下，來自亞太地區(qū)21個不同行政區(qū)域/國家的專家被邀請組成一個工作小組，制定IST治療患者的HBVr臨床實踐指南。該小組不僅包括肝病專家，還包括腫瘤專家、風濕病專家、移植外科專家、腎病專家和介入放射科專家。本指南涉及以下問題：(1)HBVr的定義是什么？(2)誰應該接受篩查？(3)篩查時應做什么？(4)計劃接受IST的患者應如何管理和監(jiān)測？所有建議均按照GRADE系統進行分級。這些建議是在泰國曼谷舉行的第30屆APASL年會(2021年2月6日)上提出并采納的。

1 HBVr誘發(fā)肝炎的免疫病理學

HBV是一種嗜肝病毒，進入肝細胞后，含有部分雙鏈HBV DNA(dsDNA)的HBV核衣殼進入細胞核，病毒聚合酶將dsDNA修復成全長、共價封閉的環(huán)狀DNA(cccDNA)，成為HBV的核庫。逆轉錄、病毒復制和殼體化在病毒組裝、釋放或新生的核衣殼再循環(huán)進入細胞核之前就發(fā)生在細胞質中，以補充cccDNA池。這些低水平的cccDNA在肝細胞中的持續(xù)存在，可能是HBV感染清除、HBsAg血清學陰性患者接受強效IST治療仍長期存在HBVr風險的原因。HBV感染的臨床結局高度依賴于病毒特異性宿主免疫反應之間復雜的相互作用，包括HBV特異性的CD8 細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞/NK-T淋巴細胞反應、細胞因子介導的非細胞溶解反應以及B淋巴細胞介導的體液免疫。與此相一致的是，無論是否出現抗-HBs，HBsAg缺失的HBV感染都需要CD4輔助T淋巴細胞來促進病毒特異性適應性CD8 T淋巴細胞反應和B淋巴細胞抗體的產生。

迄今為止，除了從病原體的作用機制推斷外，對HBVr相關肝炎的發(fā)生發(fā)展和嚴重程度的關鍵生物學途徑還沒有很好的定義。很少有數據將HBV序列變異與HBVr的風險或嚴重程度聯系起來，聯系的前提是假定所有的HBV基因型和變異都可能與再激活有關。盡管如此，基于一系列檢測、HBV血清學標志物和肝功能測試，已確定HBVr引起肝炎的過程包含兩個階段。初始階段的特點是病毒復制增強，伴隨著病毒抗原在肝臟的表達明顯增加。據推測，HBVr的這一初始階段是由于藥物治療直接或間接抑制了針對HBV的抗病毒免疫反應而發(fā)生的，其中B淋巴細胞耗竭療法和造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplant，HSCT)的風險最高。在實體器官移植中使用IST、傳統化療(包括經動脈化療栓塞治療肝細胞癌)以及最近使用的TKI、TNF拮抗劑和蛋白酶體抑制劑治療各種惡性腫瘤和自身免疫性疾病時也有HBVr的情況出現。HBV基因組內包含類固醇反應元件，延長皮質類固醇治療與HBVr中-高度相關。也有報道稱，對HBV/HCV或HBV/HDV共感染的患者進行HCV或HDV抗病毒治療，可以間接導致HBVr。這種現象反映了病毒之間的相互作用，即宿主對一種肝炎病毒的免疫反應抑制了另一種病毒的復制—通常HCV或HDV比HBV占優(yōu)勢—對優(yōu)勢病毒的抗病毒治療導致了免疫途徑的繼發(fā)性下調，使HBV的復制增加。第二階段發(fā)生在停用IST后的免疫重建期間，如通過DAA持續(xù)快速抑制HCV，或通過無抗HBV活性的高效抗逆轉錄病毒治療持續(xù)快速抑制HIV。對明顯增強的HBV抗原肝臟表達的免疫反應導致的肝臟損傷，主要表現為肝炎、黃疸型肝炎和暴發(fā)性慢加急性肝衰竭。

2 用免疫抑制劑治療的HBVr的發(fā)病率

2.1 HBsAg陽性患者 來自日本和我國香港的數據顯示，接受造血干細胞移植的HBsAg陽性患者在沒有進行抗病毒預防的情況下，有45%～100%的HBVr風險和15%的肝衰竭風險。亞太地區(qū)的薈萃分析顯示，在接受含利妥昔單抗治療的HBsAg陽性淋巴瘤患者中，HBVr的風險>30%。在亞太地區(qū)接受化療的HBsAg陽性乳腺癌患者中，HBVr和HBV相關肝炎的風險分別為22%(14%～41%)和11%(0～21%)。接受含類固醇方案的HBsAg陽性癌癥患者的HBVr風險為26%～72%，而接受不含類固醇方案的患者為13%～36%。來自韓國的數據觀察到，對于接受經動脈化療栓塞的HBV相關HCC患者，HBVr的風險為32%(30%～43%)，HBV相關肝炎的風險為18%(16%～31%)?；€HBV DNA水平>2000 IU/mL、基線肝硬化和HCC多方法綜合治療均與較高的HBVr風險相關。

2.2 靶向治療、單克隆抗體、生物制劑 目前，TKI被廣泛用于肺癌和慢性骨髓性白血病(CML)的靶向治療。在我國臺灣和韓國的研究中，接受伊馬替尼的CML患者的HBVr風險為26%～38.5%。最近一項我國臺灣研究觀察到在接受表皮生長因子受體抑制劑的非小細胞肺癌患者中，有9.4%的HBVr風險。

目前，ICI已被批準用于治療各種癌癥。來自我國臺灣和我國大陸的病例系列研究顯示，在HBsAg陽性的癌癥患者中，接受ICI治療的HBVr及其相關肝炎的風險分別為14%(9.1%～17%)和11.7%(9.1%～17%)。盡管病例數較少，有報道稱用于自身免疫性疾病(如風濕性疾病和炎癥性腸病)的TNFα抑制劑與14%～63%的HBVr風險有關，美國肝病學會關于免疫增強藥物治療期間預防和治療HBVr的指南也認為抗TNF治療為中度風險。

改變病情的抗風濕藥物(bDMARD/sDMARD)在HBsAg陽性患者中的HBVr風險約為22%(9%～63%)。在接受托珠單抗(一種IL-6受體單克隆抗體)的HBsAg陽性風濕病患者中，已經觀察到HBVr、肝炎上升甚至是暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生。由于抗IL-6類藥物正應用于世界上一些地區(qū)的COVID-19大流行中，這一領域還需要進一步的研究。

2.3 HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者 來自亞太地區(qū)的數據觀察到，在接受HSCT而沒有進行抗病毒預防的HBV臨床治愈患者中，有6%～29%的HBVr風險。一項薈萃分析顯示，接受含利妥昔單抗治療的淋巴瘤患者的HBVr風險明顯高于接受不含利妥昔單抗治療的患者(10% vs 4%)。Kusumoto等在3期GOYA和GALLIUM研究中發(fā)現，基于奧比努妥珠單抗和利妥昔單抗的免疫化學療法之間的HBVr風險沒有明顯差異(P=0.17)。3項研究328例HBV感染臨床治愈的實體瘤患者的薈萃分析顯示，中位HBVr風險為3%(0.3%～9%)。最近，我國香港的一項研究數據表明，在接受類固醇治療的孤立抗-HBc血清陽性患者中，一年的HBsAg血清轉換率為1.8%。所有皮質類固醇的劑量和持續(xù)時間超過7 d的組合都會增加肝炎的風險。

接受TKI或ICI的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者的HBVr風險數據有限。最近一項泰國研究觀察到，在123例接受TKI治療的HBV臨床治愈的CML患者中，沒有人出現HBVr。

亞太地區(qū)有數據顯示，TNFα抑制劑和DAMARD的HBVr相關風險約為3.1%(1.1%～5.2%)。最近的一項我國臺灣研究報告稱，在64例接受托珠單抗的風濕病患者中，有1例(1.6%)出現了HBVr。這些領域仍需要進一步研究。

2.4 HBV和HCV共感染者的HBVr DAA的使用極大地提高了慢性HCV感染的治療成功率，使HCV在不久的將來有可能被清除。使用DAA成功根除HCV的比率在HCV感染者和HBV/HCV共同感染者之間是相當的。然而，在進行DAA治療期間和之后，合并感染的患者有發(fā)生HBVr的風險，這比基于干擾素治療的HBVr發(fā)生得更早，在臨床上更有意義。亞太地區(qū)一項研究顯示，HBVr的風險為41.1%(14%～100%)，HBV相關肝炎的風險為7.1%(0～30%)，HBV相關黃疸型肝炎的風險為2.1%(0～10%)，死亡率為2%(0～7%)。HBVr的風險與基線HBV DNA水平沒有關系?；€檢測不到HBV DNA的患者仍有HBVr風險。在最近的一項研究中，基線HBsAg滴度(qHBsAg)與HBVr有關，基線qHBsAg>10 IU/ml的患者1年累積發(fā)病率為42.5%，而基線qHBsAg<10 IU/ml的患者為18.5%。

2.5 風險分層

與HBVr相關的關鍵風險因素有三個：

(1)宿主因素：男性、年齡較大、存在肝硬化、用IST治療的疾病類型，如骨髓移植或實體器官移植。

(2)HBV病毒學因素：HBsAg血清陽性、基線HBV DNA水平高、HBeAg血清陽性，以及沒有抗-HBs的HBV感染或合并感染HCV、HDV或HIV的患者。

(3)IST的類型和程度：在HBsAg陽性者和HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者之間存在一個HBVr的風險梯度。HBsAg陽性的患者比抗HBsAg陰性的患者發(fā)生HBVr的風險高5～8倍。在HBsAg陽性的患者中，再激活的最佳預測因子已被證明是基線時的HBV DNA水平。HBsAg陰性和抗-HBc陽性的患者發(fā)生HBVr風險較低，據報道，接受B淋巴細胞治療或HSCT的患者風險較高。在HBsAg陰性/抗-HBc陽性個體中，抗-HBs的存在和滴度與對HBVr的保護有關，然而，數據有限，目前沒有足夠的證據支持在這種情況下使用抗-HBs滴度進行臨床決策。根據IST的類型和持續(xù)時間以及HBV感染的狀況，HBVr的風險被分為低(<1%)、中(1%～10%)、高(>10%)3層(表1)。

3 預先使用NAs的理論依據

在拉米夫定全球注冊后不久，在中國淋巴瘤患者中進行了第一項隨機對照試驗，比較“早期”預防性治療(在淋巴瘤細胞毒化療開始前或開始時開始使用拉米夫定)和“延遲”治療(僅在監(jiān)測發(fā)現HBVr時開始使用拉米夫定)。該方案基于這樣的假設：如果在強烈IST的初始階段能夠抑制HBV復制的增強，那么在撤消IST的免疫重建過程中，HBV抗原攜帶的肝細胞數量作為目標宿主的免疫力，因此肝臟損傷的發(fā)生率應該大大降低。這將與“延遲”的方法形成鮮明對比，因為對HBV抗原的肝細胞免疫反應已經開始，事實上，明顯增強的HBV復制已經在減弱。與此相呼應，“早期”使用的方法被發(fā)現優(yōu)于“延遲”使用拉米夫定，從而使接受強細胞毒IST治療的HBsAg陽性淋巴瘤患者的HBVr和肝炎發(fā)病率明顯降低。同樣，在一項針對中國成人HBV非活動攜帶者和并發(fā)IgA腎病(蛋白尿≥3.5 g/d)的前瞻性、開放式隊列研究中，發(fā)現“早期”使用拉米夫定在預防HBVr及其相關肝炎方面有很好的效果。隨后14項研究的系統回顧和薈萃分析顯示，HBVr和HBV相關肝炎的相對風險在0～0.21，支持預先使用拉米夫定治療。沒有預先使用拉米夫定治療的患者中斷化療的比例明顯升高。然而，由于拉米夫定的低耐藥性屏障，一些患者可能會出現YMDD突變，阻礙了這種預先治療的有效性。因此，拉米夫定后來被阿德福韋、ETV和TDF等高耐藥屏障的NAs所取代。由于長期使用ETV、TDF和最近的丙酚替諾福韋(TAF)具有較高的安全性，在計劃接受IST治療的患者中預先使用其對HBVr進行預防的效用已在隨機對照試驗中得到驗證。

表1 HBsAg陽性、HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者HBVr風險分級

4 由肝病專家評估是否終止NAs治療

所有計劃進行IST的患者都應在基線時檢測HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，并對HBVr的風險進行評估(圖1)。對于HBsAg陽性患者，應監(jiān)測血清HBV DNA，可能還有qHBsAg。目前關于其他生物標志物的數據，如抗-HBs和抗-HBc滴度、HBV核心相關抗原(HBcrAg)、超敏HBsAg評估和HBV RNA，在診斷和監(jiān)測免疫抑制治療過程中的HBVr方面，尚無任何額外的實際臨床用途。對肝纖維化的評估，無論是有創(chuàng)的還是無創(chuàng)的，都應該在肝病專家的指導下進行。所有HBV治療指南都建議有顯著肝纖維化(F2或更高)的患者應接受NAs治療，而對于沒有顯著肝纖維化的患者，可能需要密切監(jiān)測。因此，使用肝臟纖維化評估對低至中度風險患者的預防性治療進行分層是一種合理方法。一些國際管理指南已經開發(fā)并采用了各種非侵入性評估。瞬時彈性成像的肝臟硬度測量(LSM)得到了最廣泛的驗證，是預測慢性乙型肝炎患者晚期纖維化或肝硬化(≥F3)的準確可重復的方法。該方法的關鍵挑戰(zhàn)是ALT水平的混雜影響，LSM的下降可能只反映ALT的正?；?。因此，在HBVr患者中，LSM應在ALT水平正常后進行評估，以準確診斷纖維化的程度。然而，Jia等一個中國慢性乙型肝炎患者的大隊列研究顯示，ALT水平達到正常值的5倍并沒有明顯影響LSM的診斷能力。Li等的研究表明，ALT水平輕度升高的患者在預測F2～F4(6.5kPa vs 6 kPa)和F4(10.2 kPa vs 7.8 kPa)方面，LSM的臨界值比ALT水平正常的患者要高。在不考慮ALT水平的情況下使用臨界值診斷，LSM對F2～F4的診斷準確度為81%，對F4的診斷準確度為89%。應用以ALT分層的臨界值，LSM預測F2～F4的診斷準確度為82%，預測F4的準確度為86%。在不容易獲得LSM的地區(qū)，基于普通實驗室參數的血清模型具有高度適用性的優(yōu)點，如AST與PLT比率指數(APRI)、Forns指數和Fibrosis-4(FIB-4)評分。

對于HBsAg陽性和HBsAg陰性/抗-HBc陽性的IST患者，如果認為風險較高，應先啟動高耐藥屏障NAs的治療。對于中度風險的患者，所有HBsAg陽性和HBsAg陰性/抗-HBc陽性的晚期肝纖維化或肝硬化患者應開始預防性使用高耐藥屏障NAs，首選的NAs是ETV、TDF或TAF。對于那些HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者，如果沒有晚期肝病或肝硬化，應每3個月監(jiān)測一次血清ALT。如果監(jiān)測時發(fā)現ALT升高>2×基線，應進行HBsAg和HBV DNA檢測，如果兩者均為陽性，應開始使用高耐藥屏障NAs。對于低危人群，HBsAg陽性和HBsAg陰性/抗-HBc陽性的晚期纖維化或肝硬化患者，應啟動預防性NAs。HBsAg陽性和HBsAg陰性/抗-HBc陽性的低風險患者，應每3個月監(jiān)測一次血清ALT。美國肝病學會、美國胃腸病學會和歐洲肝病學會建議抗病毒治療應在IST停藥后持續(xù)應用至少6個月，B淋巴細胞耗竭劑停藥后至少12個月。在肝病專家的指導下，本共識小組建議對于沒有晚期肝纖維化或肝硬化的HBsAg陽性患者，在開始使用NAs之前，若HBV DNA水平較低(<2000 IU/mL)，在IST完成后6個月即考慮終止NAs。對于那些持續(xù)HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者，在IST完成后6個月應考慮終止NAs。HBV DNA監(jiān)測指導下的預防性NAs對于預防這些患者的HBV相關肝炎是有效的。每3個月進行一次密切監(jiān)測并及時啟動NAs可能更具有成本效益。在未來有更可靠的證據后，新的生物標志物，如HBV RNA、HBcrAg，可能有助于決定在IST完成后何時終止NAs。

圖1 預防HBVr管理流程

5 與以前的指南比較

《亞洲-太平洋地區(qū)乙型肝炎管理臨床實踐指南：2015年更新版》中，“免疫抑制治療或化療前的抗病毒預防措施”被納入討論，HBsAg陽性的患者，建議預防性NAs治療，HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者，需要進一步研究來比較不同預防策略(預防性NAs與監(jiān)測)的有效性和成本效益。在過去的幾年中，有更多的數據可以用來對各種免疫抑制劑的HBVr風險進行更好的分層，即新的生物制劑、靶向治療、免疫治療和抗HCV直效抗病毒制劑。本指南對于HBsAg陽性的患者，仍建議及時開始預防性NAs治療。主要變化在于HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，過去幾年不斷發(fā)展的數據更好地闡明了該類患者的HBVr風險，因此，現在推薦對中度風險和高度風險組的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者進行預防性NAs治療。此外，對于血清HBV DNA檢測不到的HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者，無論抗-HBs狀態(tài)如何，都應通過LFT(包括或不包括HBV DNA檢測)進行仔細隨訪，并在確認為HBVr后使用NAs治療。肝纖維化程度也被納入評估，因為晚期纖維化和肝硬化患者若發(fā)生HBVr，其死亡和發(fā)病風險更高。此外，還包括使用DAA治療HBV/HCV共感染者的HBVr的新數據。

6 推薦意見

6.1 HBVr的定義是什么？

6.1.1 HBV再激活

(1)慢性HBV感染惡化(HBsAg陽性)。

·HBV DNA水平較基線水平增加≥2 log。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·在基線時無法檢測到HBV DNA的人中檢測到>100 IU/mL水平的HBV DNA。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

(2)在免疫抑制治療開始后，既往HBV感染再激活(HBsAg陰性/抗-HBc陽性)。

·HBsAg血清轉化，HBsAg陰性轉為HBsAg陽性。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·HBsAg陰性時HBV DNA陰性轉為HBV DNA陽性。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

6.2 誰應該接受篩查？

·所有計劃接受免疫抑制治療的患者都應接受篩查。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

6.3 篩查的內容包括什么？

·篩查應包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·對于那些HBsAg陽性的患者，應考慮進行額外的HBV DNA和HBsAg定量檢測 (等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·所有HBsAg陽性和HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者都應該由肝病專家評估肝纖維化的程度。(等級：證據-Ⅲ，建議-2)

6.4 管理

(1)強制性對以下人員及時進行NAs預防性治療可以拯救生命。

·在高危組中，所有HBsAg陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性的患者。(等級：證據-I，建議-1)

·在中風險組中，所有HBsAg陽性和抗-HBc陽性的晚期肝纖維化或肝硬化患者。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

(2)必須對以下人員實施預防性的NAs。

·在低風險組中，所有HBsAg陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性的晚期肝病或肝硬化患者。(等級：證據-II-2，建議-1)

(3)首選的NAs包括ETV、TDF和TAF。(等級：證據-I，建議-1)

(4)應在免疫抑制治療結束后6個月考慮終止NAs。

·HBsAg陽性，沒有晚期肝纖維化或肝硬化的患者。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·使用NAs前HBV DNA水平較低(<2000 IU/mL)的HBsAg陽性患者。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·HBsAg陰性抗-HBc陽性患者。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

6.5 肝功能檢查(ALT、AST、膽紅素、白蛋白、球蛋白)應每12周監(jiān)測一次

·在中度風險組中，HBsAg陰性/抗-HBc陽性、無晚期肝壞死或肝硬化的患者。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)

·在低風險組中，HBsAg陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性且無晚期肝壞死或肝硬化的患者。(等級：證據-II-2，建議-2)

·如果ALT>2×基線，監(jiān)測HBsAg、HBV DNA，并用NAs對HBsAg血清轉換和/或HBV DNA進行治療。(等級：證據-Ⅱ-2，建議-1)