張 晟 唐寶玉

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 藥學(xué)部， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腫瘤科， 湖北 宜昌 443003)

失眠可造成認(rèn)知改變、情緒障礙及生活質(zhì)量下降，進(jìn)而導(dǎo)致醫(yī)療衛(wèi)生保健費(fèi)用的增加。苯二氮卓類藥物(benzodiazepines，BZDs)及非苯二氮卓類藥物(nonbenzodiazepines，non-BZDs)治療失眠的循證證據(jù)充足，效果明顯。然而，由于部分副作用如認(rèn)知損害、耐受性、撤藥后反彈、濫用以及依賴，導(dǎo)致使用其他藥物超說明書治療失眠的現(xiàn)象越來越普遍[1]。米氮平是一種非典型抗抑郁藥，小劑量具有鎮(zhèn)靜作用，臨床常用來替代BZDs以及non-BZDs治療失眠。另一方面，臨床也存在失眠患者使用米氮平后，失眠未得到改善反而造成失眠加重的困擾。本文對FAERS(FDA Adverse Event Reporting System Database)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、分析，挖掘米氮平失眠相關(guān)不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)風(fēng)險信號，從真實(shí)世界數(shù)據(jù)闡述米氮平替代治療失眠的合理性，為臨床使用米氮平提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

FAERS是一種公開的自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneous reporting systems, SRS)，該系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫每季度更新，使用者可根據(jù)需要免費(fèi)下載(http://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers)。每季度的FAERS數(shù)據(jù)包含了7張表，其中Demographic(DEMO)記錄患者的個人信息；Drug(DRUG)記錄患者使用藥物情況；Report_Sources(RPSR)記錄報告來源信息；Therapy(THER)記錄患者的治療信息；Indication(INDI)記錄藥品的適應(yīng)癥；Reaction(REAC)記錄報告事件中出現(xiàn)的不良反應(yīng)；Outcome(OUTC)記錄患者的治療結(jié)果。各表使用“$”作為分隔符將文件分成若干字段，不同字段代表不同含義，各表具體字段及關(guān)系見圖1。本研究使用FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年1季度至2019年4季度的所有數(shù)據(jù)，主要使用DEMO表中的PRIMARYID、CASEID，以及FDA_DT字段，DRUG表中的PRIMARYID、DRUGNAME字段，REAC表中的PRYIMARYID、PT字段，其中PT字段采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)的首選術(shù)語(preferred terms, PT)編碼[2]。

圖1 FAERS各表之間的關(guān)系圖譜

1.2 數(shù)據(jù)清洗

FAERS數(shù)據(jù)庫報告具有來源多，數(shù)據(jù)格式欠規(guī)范的特點(diǎn)，主要體現(xiàn)在同一ADR事件有多份報告，同一藥物具有不同的名稱。數(shù)據(jù)進(jìn)行分析之前需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗。從兩個方面進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗，一方面報告去重，同一個ADR事件只保留一份報告；另一方面，藥物名稱規(guī)范化。

1.2.1 報告去重

根據(jù)FDA推薦的去除重復(fù)報告方法，選取DEMO表的PRIMARYID、CASEID、和FDA_DT字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID順序排序，對于具有相同CASEID的報告，保留FDA_DT值最大的；其次，對于CASEID和FDA_DT均相同的報告，保留PRIMARYID值最大的。重復(fù)報告去除規(guī)則示例見表1。

表1 FAERS數(shù)據(jù)庫重復(fù)報告去除規(guī)則示例

1.2.2 藥物名稱規(guī)范化

將DRUG表中的DRUGNAME與觀察性健康數(shù)據(jù)科學(xué)與信息學(xué)(observational health data sciences and informatics，OHDSI)的標(biāo)準(zhǔn)名稱進(jìn)行映射，得到標(biāo)準(zhǔn)藥物名稱。OHDSI是由觀測性醫(yī)療結(jié)果合作組織(observational medical outcomes partnership，OMOP)發(fā)起的一項多方參與者、跨學(xué)科的協(xié)作聯(lián)盟，旨在通過大規(guī)模分析發(fā)現(xiàn)健康數(shù)據(jù)的價值[3]。

OHDSI建立了通用數(shù)據(jù)模型CMD(common data model，CMD)，定義了一套統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，目前已發(fā)展到第5版，包含了9個CSV表，分別是CONCEPT表、CONCEPT_ANCESTOR表、CONCEPT_CLASS表、CONCEPT_RELATIONSHIP表、CONCEPT_SYNONYM表、DOMAIN表、DRUG_STRENGTH表、RELATIONSHIP表、VOCABULAR表。不同數(shù)據(jù)可通過映射到OMOP CMD庫標(biāo)準(zhǔn)概念(Concept)而得到統(tǒng)一的、規(guī)范化的數(shù)據(jù)[4]。CONCEPT表記錄了藥物的標(biāo)準(zhǔn)名稱，CONCEPT_SYNONYM表則記錄了各版本藥物名稱向標(biāo)準(zhǔn)藥物名稱的映射關(guān)系，見圖2、圖3。本研究使用CONCEPT表的CONCEPT_ID和CONCEPT_NAME兩個字段，分別表示藥物標(biāo)準(zhǔn)名稱概念I(lǐng)D和藥物標(biāo)準(zhǔn)名稱；CONCEPT_SYNONYM表的CONCEPT_ID和CONCEPT_SYNONYM_NAME兩個字段，分別代表藥物標(biāo)準(zhǔn)名稱概念I(lǐng)D和各版本藥物名稱。FAERS表的DRUGNAME規(guī)范化映射路徑見圖4。

圖2 CONCEPT表樣例

圖3 CONCEPT_SYNONYM表樣例

圖4 DRUGNAME規(guī)范化映射示意圖

1.3 信號挖掘指標(biāo)及方法

本研究采用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)挖掘米氮平風(fēng)險信號[5-7]。ROR和BCPNN均屬于比例失衡法，以四格表為基礎(chǔ)，見表2，各法計算公式及信號生成滿足條件見表3。FAERS數(shù)據(jù)的清洗及米氮平失眠風(fēng)險信號檢測均使用R語言進(jìn)行，主要使用tidyverse包[8]。

表2 藥品不良反應(yīng)四格表

表3 信號挖掘計算公式以及生成滿足條件

2 結(jié)果

FAERS數(shù)據(jù)清洗后如圖5所示，將藥物名稱與ADR進(jìn)行一一配對，得到7 212 882對藥物-不良反應(yīng)組合，其中26 750種藥物發(fā)生33 748種ADR。得到米氮平-失眠組合的四格表，見表4。米氮平-失眠的ROR值為1.55(95%CI：1.40，1.70)，符合ROR法風(fēng)險信號生成滿足條件；米氮平-失眠的信息成分(information component，IC)值為0.61(95%CI：0.48，0.76)，符合BCPNN法風(fēng)險信號生成滿足條件。米氮平-鎮(zhèn)靜的ROR值為4.93(95%CI：4.14，5.88)，符合ROR法風(fēng)險信號生成滿足條件；米氮平-鎮(zhèn)靜的IC值為2.20(95%CI：1.95，2.45)，符合BCPNN法風(fēng)險信號生成滿足條件。故不論是ROR法亦或BCPNN法，均表明失眠、鎮(zhèn)靜是米氮平的不良反應(yīng)風(fēng)險信號。

圖5 FAERS數(shù)據(jù)清洗后示意圖

表4 米氮平失眠風(fēng)險信號ROR以及BCPNN法結(jié)果

3 討論

米氮平是一種去甲腎上腺素能與特異性血清素能抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)，主要用于治療抑郁癥，除對5-羥色胺2(5-hydroxytryptamin 2，5-HT2)、5-HT3以及α2腎上腺素受體具有拮抗作用外，對組胺(histamine-1，H1)受體也有較強(qiáng)親和力[9]。人體組胺系統(tǒng)用于維持清醒狀態(tài)，而組胺H1受體是維持清醒最重要的靶點(diǎn)，拮抗組胺H1受體即拮抗腦內(nèi)源性組胺介入的覺醒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[10-11]。因此，基于拮抗組胺H1受體會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用理論，米氮平常作為具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥超說明書用于治療失眠。

米氮平可降低非眼球快速運(yùn)動睡眠期NREM(non-rapid eye movement，NREM)的N1入睡期，延長N3深度睡眠期，但是證據(jù)有限[1]。目前部分研究表明，米氮平有助于促進(jìn)失眠的改善，且更適合焦慮抑郁狀態(tài)伴隨的失眠[12-17]。本文基于FAERS真實(shí)世界的數(shù)據(jù)挖掘風(fēng)險信號結(jié)果表明，失眠和鎮(zhèn)靜均是米氮平的不良反應(yīng)風(fēng)險信號，且發(fā)生鎮(zhèn)靜風(fēng)險較失眠更大，該結(jié)果與臨床研究結(jié)果一致，米氮平導(dǎo)致鎮(zhèn)靜風(fēng)險更應(yīng)引起重視[18]。失眠不僅是對睡眠時間和睡眠質(zhì)量的主觀體驗(yàn)，也是影響日間社會功能的重要指標(biāo)之一。米氮平日間鎮(zhèn)靜，一方面，造成被動減藥，增加病情波動的風(fēng)險；另一方面，增加跌倒風(fēng)險，損害精神警覺性，影響駕駛等需要注意力高度集中的活動，導(dǎo)致日間社會功能受損[19-20]。故米氮平可能強(qiáng)化失眠的主觀體驗(yàn)，對長期改善失眠不利。從FDA批準(zhǔn)鎮(zhèn)靜類抗抑郁用于失眠的情況而言，目前僅小劑量多慮平獲得批準(zhǔn)[21]，可見FDA對鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥改善失眠作用仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。此外，各指南將認(rèn)知行為治療(cognitive behavioral therapies for insomnia，CBT-I)作為失眠的標(biāo)準(zhǔn)治療，而將藥物治療僅作為輔助治療[21-22]。因此，結(jié)合本文不良反應(yīng)風(fēng)險挖掘結(jié)果，建議臨床將米氮平作為CBT-I的輔助治療手段，僅用于焦慮和抑郁狀態(tài)伴隨失眠的患者。

但是本研究也存在不足：一方面FAERS屬于SRS系統(tǒng)，上報者既可以是醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)專業(yè)人員，也可以是病患等非醫(yī)療系統(tǒng)專業(yè)人員，導(dǎo)致FAERS數(shù)據(jù)本身存在內(nèi)在缺陷，比如漏報、報告中數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)格式不夠規(guī)范以及上報的主觀偏倚、對疾病和ADR辨別不清等，上述內(nèi)在缺陷會造成統(tǒng)計結(jié)果失真；另一方面，本研究采用的信號檢測方法是基于FAERS報告的數(shù)量關(guān)聯(lián)，并不能說明藥物與ADR之間存在必然的因果關(guān)聯(lián)，且未考慮合并用藥的因素，同樣可能影響統(tǒng)計結(jié)果；第三方面，盡管不同的信號檢測方法均提示失眠是米氮平的不良反應(yīng)風(fēng)險信號，但是缺少發(fā)生該反應(yīng)的理論基礎(chǔ)，需進(jìn)一步評估產(chǎn)生風(fēng)險信號的原因，比如是否受疾病本身影響、是否服用其他藥物、年齡因素等，驗(yàn)證信號的真?zhèn)巍?/p>

總之，利用FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘米氮平失眠相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險信號的初步結(jié)果表明，常規(guī)使用米氮平替代治療失眠，存在一定風(fēng)險。