田 飛 張 蓉 劉靜蘭 余曉剛 桂升敏席祖洋 張凌云 楊路煥 米元元

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峽大學(xué) 人民醫(yī)院[宜昌市第一人民醫(yī)院] 重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443000； 3. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬協(xié)和醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430022)

蜂蟄傷是被蜂尾螫傷后，毒液注入人體，局部出現(xiàn)紅腫刺痛，引起一系列復(fù)雜的生物學(xué)變化，重者可產(chǎn)生全身中毒癥狀，甚至導(dǎo)致多器官衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)或死亡[1-2]。有研究結(jié)果顯示，在亞洲，胡蜂蜇傷是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的常見原因，胡蜂蜇傷引起的AKI發(fā)生率為20%～50%[3]。胡蜂蜇傷引起AKI的死亡率較高，達(dá)5.6%～50.0%，且胡蜂蜇傷誘導(dǎo)AKI的發(fā)病機(jī)制仍不清楚[4-5]。宜昌地區(qū)屬于亞熱帶季風(fēng)氣候，多為森林覆蓋率高的山地丘陵地形，是蛇傷和蜂蟄傷的高發(fā)地區(qū)，其中襲人蜂以胡蜂多見[6]。由胡蜂蜇傷引起的AKI對人類健康造成了嚴(yán)重危害，本研究擬通過回顧性分析，探討胡蜂蜇傷導(dǎo)致AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床診斷及治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析我院2014年1月-2020年9月救治的胡蜂蜇傷患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡>18歲；胡蜂蜇傷的診斷依據(jù)臨床因素和體格檢查結(jié)果；被胡蜂蜇傷次數(shù)至少>2。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)或服用非甾體抗炎藥可能加重腎臟損傷的患者；接受長期透析治療或腎移植的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者；病歷資料信息不全的患者。通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床資料和生化標(biāo)志物檢測結(jié)果。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 AKI診斷

AKI的診斷參照改善全球腎臟疾病預(yù)后(kidney disease improving global outcome，KDIGO)臨床實(shí)踐指南的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于血清肌酐(creatinine，Cr)與基線Cr的比率及少尿持續(xù)時(shí)間[6]。AKI的診斷定義為：在入院48 h內(nèi)，Cr上升≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)；或入院7 d內(nèi)，Cr升高≥1.5倍基線值水平(Cr基線水平為患者入院前12個(gè)月在門診或體檢中接受的Cr檢測)；或連續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。將胡蜂蜇傷患者分為AKI組和非AKI(NAKI)組。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

統(tǒng)計(jì)患者蟄傷至就診時(shí)長，采集胡蜂蜇傷后48 h內(nèi)第1次血樣和尿樣，測定白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、部分活化凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、肌紅蛋白(Myo)、血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBIL)等指標(biāo)。所有生化指標(biāo)均使用我院化驗(yàn)室的自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

本研究通過電子病歷系統(tǒng)共收集273例胡蜂蟄傷患者臨床資料，排除ESRD患者12例和CKD患者28例，病歷資料信息不全患者16例，最終有217名患者被納入。根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，由胡蜂蜇傷引起的AKI患者71例(32.72%)，NAKI患者146例(67.28%)。通過單因素分析，評(píng)估蜂蟄傷患者發(fā)生AKI的各種危險(xiǎn)因素。AKI患者表現(xiàn)為蟄傷至就診時(shí)長、WBC、ALT、AST、CK、CK-MB、LDH、APTT、Myo、Cr、BUN、TBIL水平升高，PLT、HB水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。AKI組與NAKI組患者的年齡、性別和PT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床特征

2.2 AKI的危險(xiǎn)因素分析

由于AKI是由Cr升高定義的，為了避免共線性問題，Cr從多變量分析中排除。多因素Logistic回歸分析顯示，蟄傷至就診時(shí)長[OR=1.154(95%CI：1.016～1.311)]、ALT[OR=1.001(95%CI：1.000～1.002)]、WBC[OR=1.105(95%CI： 1.024～1.193)]、CK[OR=1.000(95%CI：1.000～1.000)]、Myo[OR=1.001(95%CI： 1.000～1.001)]，是蜂蟄傷患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 蜂蟄傷發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素分析

通過Logistic回歸模型進(jìn)一步探討蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK和Myo與AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。根據(jù)蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK和Myo各因素水平的四分位數(shù)將總?cè)巳悍譃?組，與各自參照群體相比，各因素四分位水平高的其發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高。通過校正蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK和Myo后，仍顯示四分位水平與發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，見表3。

續(xù)表2 蜂蟄傷發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素分析

表3 蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK、Myo與蜂蟄傷發(fā)生AKI的關(guān)系

2.3 預(yù)測患者發(fā)生AKI的ROC分析

探索各危險(xiǎn)因素對蜂蟄傷患者發(fā)生AKI的預(yù)測能力，做ROC曲線分析(圖1)。ROC分析變量預(yù)測的約登指數(shù)(youden index)、靈敏度(sensitivity, Se)、特異度(specificity, Sp)、ROC曲線下面積(area under the ROC curve, AUC)，其中多變量聯(lián)合有較好的預(yù)測效能，AUC=0.899(95%CI：0.851～0.936)，Se=83.10%，Sp=82.07，P<0.001，見圖1和表4。

表4 蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK和Myo預(yù)測蜂蟄傷發(fā)生AKI能力的ROC分析

注：A：單變量ROC預(yù)測能力； B：多變量聯(lián)合ROC預(yù)測能力圖1 ROC曲線比較不同變量預(yù)測蜂蟄傷發(fā)生AKI的能力

3 討論

蜂毒和蛇毒是亞洲國家較關(guān)注的環(huán)境毒素，二者是導(dǎo)致AKI的原因之一，胡蜂蜇傷的機(jī)制可能包括毒液的直接毒性作用和機(jī)體對毒液成分的免疫炎癥反應(yīng)，兩者均可導(dǎo)致器官功能衰竭，若不盡早治療，可能導(dǎo)致較高的死亡率[7-8]。本研究中患者胡蜂蜇傷后誘導(dǎo)AKI的發(fā)生率為32.71%。因而，確定胡蜂蜇傷引起AKI的病理生理機(jī)制仍然是一個(gè)緊迫的問題。蜂毒的化學(xué)成分復(fù)雜，主要成分為多肽類的蜂毒肽、蜂毒明肽及肽401，酶類的磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶，以及非肽非酶類的組胺、兒茶酚胺等[9]。胡蜂毒液中主要過敏原是聚乳酸1 (poly lactic acid 1，PLA1)和聚乳酸2(poly lactic acid 2，PLA2)，蜇傷后抗原提呈細(xì)胞激活過敏原與IgE(immunoglobulin E，IgE)抗體相結(jié)合，釋放白三烯和組胺類炎癥介質(zhì)，從而出現(xiàn)蕁麻疹、瘙癢、低血壓、心律失常、循環(huán)衰竭和喉頭水腫等過敏反應(yīng)[10]。

胡蜂蟄傷后大多患者在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生不同程度的過敏反應(yīng)，因而患者入院時(shí)間可影響早期治療效果。本研究經(jīng)過單因素和多因素校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，蟄傷至就診時(shí)長是導(dǎo)致AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為蜂蟄傷后入院時(shí)間超過6 h為發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究經(jīng)過趨勢性分析發(fā)現(xiàn)入院時(shí)間超過9.7 h時(shí)診斷意義更大，可見入院時(shí)間可能決定胡蜂蟄傷的嚴(yán)重程度。因此，蜂蟄傷后應(yīng)盡早到醫(yī)院就診，積極接受相關(guān)治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，WBC在單因素分析中與AKI具有相關(guān)性，多因素回歸分析也顯示W(wǎng)BC是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明WBC水平升高可能參與了胡蜂蜇傷誘導(dǎo)AKI的過程。有研究認(rèn)為，胡蜂毒液促進(jìn)WBC趨化，激活炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，WBC水平升高后，相應(yīng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷特異性標(biāo)志物(血栓調(diào)節(jié)蛋白和血管性假血友病因子)也增高，器官受累程度與WBC升高水平具有相關(guān)性[12]。另研究認(rèn)為，胡蜂蜇傷患者WBC增高程度與AKI呈顯著正相關(guān)[8]。本研究趨勢線分析結(jié)果也顯示，胡蜂蜇傷患者WBC水平與發(fā)生AKI的危險(xiǎn)呈正相關(guān)。

本研究顯示，CK、Myo是胡蜂蟄傷發(fā)生AKI的影響因素，其水平與發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。有研究認(rèn)為，胡蜂毒素中溶血肽和PLA2具有肌毒和溶血活性，毒素可破壞骨骼肌和紅細(xì)胞膜的磷脂，導(dǎo)致橫紋肌溶解[13]。橫紋肌損傷導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，使CK、Myo釋放入血[14]。Myo使腎臟血管收縮造成腎小管損傷，產(chǎn)生肌紅蛋白尿和血紅蛋白尿，造成腎小管壞死，形成的色素管型進(jìn)而引起AKI，主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎、腎皮質(zhì)壞死等[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，胡蜂蟄傷患者出現(xiàn)AKI組的ALT明顯升高。ALT為肝功能損傷最敏感的標(biāo)記物，而肝功能損傷可導(dǎo)致腎功能異常[16]。有研究證實(shí)，肝損傷后通過激活腎小管細(xì)胞凋亡和氧化機(jī)制誘導(dǎo)AKI的發(fā)生[17]。因此，AKI早期積極給予藥物保肝治療是必要的。

綜上所述，胡蜂蟄傷患者的蟄傷至就診時(shí)長、ALT、WBC、CK和Myo是預(yù)測AKI發(fā)生的敏感指標(biāo)，聯(lián)合診斷預(yù)測效能較高。胡蜂蟄傷患者AKI的發(fā)生率高，應(yīng)早期加強(qiáng)多器官功能監(jiān)測，積極預(yù)防或延緩AKI的發(fā)生。同時(shí)，由于本研究為回顧性研究，沒有完整的臨床特征記錄，未來還需要前瞻性的隨機(jī)對照研究，針對胡蜂蟄傷導(dǎo)致AKI的特點(diǎn)，探尋更有效的防治方法，以期改善患者預(yù)后。