楊海榮, 豐樹菊, 杜鵬琳, 王顥

1焦作煤業(yè)(集團)有限責任公司中央醫(yī)院婦產科(河南焦作 454000)； 2鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院產科(河南洛陽 471000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)定義為妊娠期婦女所特有的、妊娠期間首次發(fā)生的糖耐量異常，是妊娠期常見并發(fā)癥之一，可導致流產、早產、巨大兒、胎兒發(fā)育異常、死胎等不良妊娠結局[1-2]。GDM的主要特征為胰島素抵抗。研究表明[3]，脂肪組織作為關鍵的內分泌器官在體內代謝平衡調節(jié)中具有關鍵作用，能夠分泌促炎和抗炎活性的脂肪因子，在胰島素抵抗、糖尿病的發(fā)生中起著重要作用。Spexin、神經調節(jié)蛋白4(neuregulin-4，Nrg4)作為新型脂肪細胞因子在調節(jié)糖脂代謝以及炎性反應方面均具有重要作用[4]。相關研究發(fā)現(xiàn)，血清Nrg4水平在肥胖者中明顯降低，且與肥胖人群發(fā)生代謝綜合征的風險呈負相關[5]。而目前，Spexin、Nrg4在GDM中的相關研究鮮有報道，故本研究通過檢測GDM孕婦血清Spexin、Nrg4水平，探討其與GDM的關系，以期為提高GDM診療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2020年5月于本院就診的GDM孕婦120例作為觀察組，同期于本院就診的120例健康孕婦作為對照組。兩組孕婦年齡、體質指數(shù)(BMI)、分娩孕周等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：(1)符合GDM相關診斷標準[6]；(2)單胎妊娠；(3)孕前無糖尿病、高血壓等病史；(4)前次妊娠未發(fā)生GDM者；(5)患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎、肺器官功能不足者；(2)合并多囊卵巢綜合征、冠心病、甲狀腺疾病等代謝性疾病者；(3)臨床資料不完整者。

表1 兩組孕婦一般資料比較

本研究經我院道德倫理委員會審核批準通過，批準文號：20171124，符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 樣品采集 兩組均抽取空腹靜脈血5 mL，3 000×g離心30 min后取上清液(血清)，置于-80℃保存待測。

1.2.2 血清生化指標水平檢測 采用全自動生化檢測儀(型號：C8000，美國雅培公司)檢測兩組血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)水平；采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。

1.2.3 血清Spexin、Nrg4水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測兩組血清Spexin、Nrg4的水平，嚴格按照Spexin ELISA試劑盒(貨號：ml060468，上海酶聯(lián)生物科技有限公司)、Nrg4 ELISA試劑盒(貨號：ml063667，上海酶聯(lián)生物科技有限公司)說明書進行操作。

2 結果

2.1 兩組血清生化指標水平比較 觀察組血清LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR水平均高于對照組，而血清HDL-C水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清生化指標水平比較

2.2 兩組血清Spexin和Nrg4水平比較 觀察組血清Spexin、Nrg4水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清Spexin、Nrg4水平比較

2.3 GDM孕婦血清Spexin、Nrg4與生化指標的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，血清Spexin和Nrg4水平與LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈負相關，與HDL-C呈正相關(P<0.05)，見圖1～2。

圖1 GDM孕婦血清Spexin水平與LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR相關性

圖2 GDM孕婦血清Nrg4水平與LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR相關性

2.4 logistic回歸分析影響孕婦發(fā)生GDM的因素 以血清LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、Spexin、Nrg4和HOMA-IR水平均值為界限，將其表達水平分為高表達和低表達。將上述指標納入自變量，以孕婦是否發(fā)生GDM為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，HOMA-IR升高是影響孕婦發(fā)生GDM的獨立危險因素，血清Spexin和Nrg4升高是影響孕婦發(fā)生GDM的保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 logistic回歸分析影響孕婦發(fā)生GDM的因素

3 討論

GDM是妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，有研究表明GDM的發(fā)生與妊娠期胰島素分泌相對減少、敏感性下降及糖脂代謝異常等有關[7-8]。有研究結果顯示[9]，GDM患者TC、TG、 LDL-C、內脂素等水平明顯高于健康對照組，而HDL-C、脂聯(lián)素等水平顯著低于健康對照組，其認為脂肪因子分泌情況可作為診斷GDM的數(shù)據(jù)參考。本研究結果顯示，觀察組血清LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR水平均高于對照組，血清HDL-C水平顯著低于對照組，表明GDM孕婦出現(xiàn)糖脂質代謝異常，可能與糖尿病的發(fā)生存在一定聯(lián)系。

近年來眾多研究顯示，脂肪組織所分泌的脂肪因子參與機體糖脂代謝、炎癥調節(jié)等病理生理過程[10-11]。Spexin是一種分泌性多肽，在人體內分泌組織中廣泛表達，其也是一種脂肪因子，相關研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重者相比，血清Spexin水平在肥胖患者中表現(xiàn)為明顯的下降[12]。Spexin能夠通過結合GALR2調節(jié)胰島素和糖代謝通路，調節(jié)血糖穩(wěn)定，改善胰島素抵抗，在肥胖、糖尿病、胰島素抵抗的發(fā)生機制中起到一定作用[13]。相關研究表明，肥胖及2型糖尿病患者中血清Spexin水平明顯降低，其水平與TG、LDL-C呈負相關，且與胰島素抵抗程度相關，其在體重調節(jié)、血糖穩(wěn)定、胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用[14]。目前，關于Spexin與GDM關系的研究尚少。本研究通過比較血清Spexin水平在GDM孕婦與健康孕婦之間的差異，結果顯示，觀察組血清Spexin水平顯著低于對照組，提示Spexin作為一種肽類激素和脂肪因子，可能參與了GDM的發(fā)生發(fā)展，但其具體作用機制仍待進一步研究。本研究Pearson相關性分析結果顯示，血清Spexin水平與LDL-C、TC、TG、FBG、FINS及HOMA-IR均呈負相關，與HDL-C呈正相關，表明血清Spexin可能參與了GDM糖脂代謝通路，進而在GDM的發(fā)病機制中起著重要作用。本研究進一步logistic回歸分析顯示，血清Spexin是影響孕婦發(fā)生GDM的保護因素，表明Spexin可能通過調節(jié)機體糖脂代謝通路，在胰島素抵抗的發(fā)生機制中扮演重要角色，進而在GDM的發(fā)生發(fā)展中具有一定的保護作用。

Nrg4是一種新型脂肪因子，主要由棕色脂肪組織分泌，能夠起到保持脂質代謝平衡的作用，且在能量平衡方面也發(fā)揮重要作用[15]。既往研究表明，GDM與低度慢性炎癥密切相關，Nrg4的高表達可減輕胰島、肝臟等器官的慢性炎癥，改善胰島素抵抗、糖耐量異常和肝脂肪變性，起到保護性作用[16]。Nrg4水平低的人群發(fā)生代謝綜合征的可能性較大。相關研究表明，血清Nrg4水平在肥胖、早期糖尿病腎臟疾病、2型糖尿病患者中表現(xiàn)為明顯的下降，低水平Nrg4可能通過影響糖代謝、胰島素抵抗，進而參與疾病的發(fā)生[17]。王玉穎等[18]研究表明，血清Nrg4水平與HOMA-IR、TG呈負相關，與HDL-C呈正相關，其可能參與了糖尿病患者胰島素抵抗的發(fā)生。本研究結果顯示，觀察組血清Nrg4水平明顯低于對照組，表明血清Nrg4可能通過參與糖脂代謝、胰島素抵抗的生理過程，進而在GDM的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。本研究Pearson相關性分析結果顯示，血清Nrg4水平與LDL-C、TC、TG、FBG、FINS及HOMA-IR均呈負相關，與HDL-C呈正相關，表明血清Nrg4水平可能參與了GDM孕婦的糖脂代謝異常過程。本研究通過進一步logistic回歸分析顯示，血清Nrg4是影響孕婦發(fā)生GDM的保護因素，提示血清Nrg4可能作為重要的脂肪因子參與調節(jié)糖類和脂質代謝平衡，改善胰島素抵抗，起到保護作用。

綜上所述，GDM孕婦血清Spexin、Nrg4表達水平均降低，可能與糖脂代謝過程有關，參與GDM的發(fā)生發(fā)展，兩者均是影響孕婦發(fā)生GDM的保護因素。但血清Spexin、Nrg4在GDM中具體作用機制，后期仍需進一步研究探討。