張新娜，李明，李瑞明*，徐東，楊同聚

（1.鄒城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 鄒城 273500；2.汶上縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 汶上 272500）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)[1]。ADR 監(jiān)測(cè)和上報(bào)制度的完善，使得ADR 報(bào)告的數(shù)量越來(lái)越多，引起的危害也越來(lái)越受到關(guān)注。醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)ADR 的監(jiān)測(cè)、收集和上報(bào)為確保患者用藥安全提供重要依據(jù)。本研究對(duì)我院2016—2020 年收集的ADR 報(bào)告進(jìn)行分析，旨在了解我院ADR 發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于我院2016 年1 月—2020 年12 月上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)且系統(tǒng)確認(rèn)接收的591 例ADR 報(bào)告數(shù)據(jù)，其中男性患者281 例，女性患者310例，年齡2 個(gè)月～89 歲，平均年齡（55.75±16.15）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：監(jiān)測(cè)網(wǎng)中確認(rèn)上報(bào)成功且成功接收；一例ADR 報(bào)告中上報(bào)為多個(gè)藥品的只統(tǒng)計(jì)懷疑藥品；關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能、可能的。排除標(biāo)準(zhǔn)：ADR 報(bào)告信息書(shū)寫(xiě)不全的、監(jiān)測(cè)網(wǎng)未接收的。

1.2 方法

收集我院591 例ADR 報(bào)告信息，包括ADR 報(bào)告類(lèi)型、報(bào)告人職業(yè)及科室分布、患者性別及年齡、給藥途徑、藥品種類(lèi)、累及器官和（或）系統(tǒng)、引發(fā)嚴(yán)重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)、ADR 轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ADR 填寫(xiě)和判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定。藥品種類(lèi)參照《新編藥物學(xué)（第17 版）》[2]進(jìn)行分類(lèi)。同一藥品不同廠家不同劑型按一個(gè)品種計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用回顧性分析方法，借助Excle 表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以（n）和（%）進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告類(lèi)型

591 例ADR 報(bào)告中，“一般的”ADR 報(bào)告349 例，占59.05%；“嚴(yán)重的”ADR 報(bào)告209 例，占35.36%，“新的一般的”為28 例，占4.74%；“新的嚴(yán)重的”為5 例，占0.85%?！靶碌暮蛧?yán)重的”ADR 報(bào)告占比為40.95%。

2.2 ADR 報(bào)告的臨床資料分析

共591 例ADR 報(bào)告中女性多于男性，年齡主要集中于60 歲以上人群；共涉及13 種給藥途徑，主要為靜脈滴注；其中藥師上報(bào)病例數(shù)最多，主要發(fā)生于腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科，見(jiàn)表1。

表1 ADR 報(bào)告的臨床資料

2.3 引發(fā)ADR 的藥品種類(lèi)分布

591 例ADR 涉及16 類(lèi)143 種藥品，其中抗腫瘤藥引發(fā)的ADR 例數(shù)最多，共涉及28 種藥品，277 例，占46.87%；其次為抗感染藥涉及19 種藥品，共78 例，占13.2%；其余依次是鎮(zhèn)痛藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥、激素類(lèi)藥，見(jiàn)表2。

表2 引發(fā)ADR 的藥品種類(lèi)分布

2.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

591 例ADR 報(bào)告中，消化系統(tǒng)損害最為常見(jiàn)，其次為血液系統(tǒng)損害和皮膚及其附件損害，見(jiàn)表3。

表3 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)

2.5 引發(fā)嚴(yán)重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

嚴(yán)重ADR 的臨床表現(xiàn)主要是骨髓抑制，其次為胃腸道反應(yīng)、肝損害，見(jiàn)表4。

表4 引發(fā)嚴(yán)重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸

591 例ADR 報(bào)告中，483 例（占81.72%）經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 ADR 報(bào)告情況分析

我院“嚴(yán)重的”ADR 報(bào)告占比為35.36%，其數(shù)量遠(yuǎn)高于2020 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告的10.0%[3]，卻遠(yuǎn)低于2020 年美國(guó)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告占比62.36%[4]。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報(bào)告占比30%以上具有警戒信號(hào)意義[5]，我院“新的和嚴(yán)重的”ADR 報(bào)告占比為40.95%，高于2020 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告的30.2%，對(duì)比數(shù)據(jù)可知，“嚴(yán)重的”ADR 的數(shù)量占絕大多數(shù)，而國(guó)家公布數(shù)據(jù)在于“新的”ADR 的數(shù)據(jù)占多數(shù)。因此我院下一步不良反應(yīng)的上報(bào)在關(guān)注“嚴(yán)重的”的基礎(chǔ)上可重點(diǎn)關(guān)注“新的”藥品不良反應(yīng)的搜集。我院嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告占比高于國(guó)家，并不意味著我院藥品的安全性水平下降[6]，而意味著我院監(jiān)管部門(mén)掌握的信息越來(lái)越全面，對(duì)藥品的風(fēng)險(xiǎn)更了解，對(duì)藥品的評(píng)價(jià)更加有依據(jù)。

3.2 ADR 報(bào)告臨床資料分析

本研究中591 例ADR 報(bào)告中女性多于男性，與傅瑞春等[7]的報(bào)道一致。我院為三級(jí)綜合醫(yī)院，收治男女患者均衡，但女性多于男性，可能與女性激素水平有關(guān)。我院60 歲以上患者ADR 的發(fā)生率最高，主要原因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，患者機(jī)體各功能趨于衰退趨勢(shì)，如胃腸蠕動(dòng)減弱、肝腎功能減退、體內(nèi)藥物清除率降低，加之老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病、用藥品種多等易導(dǎo)致老年人群ADR 發(fā)生率高[8]。給藥途徑以靜脈滴注為主，與席艷[9]報(bào)道一致。主要原因與我院住院患者多采用靜脈給藥治療有關(guān)；另外，靜脈給藥藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)快速起效，靜脈輸液過(guò)程中注射劑的pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、微粒、藥物滴注速度、配制濃度、溶媒選擇、放置時(shí)間、人員操作、個(gè)體差異等均會(huì)引起ADR 的發(fā)生[10]。ADR 的上報(bào)主要以臨床藥師為主，這與胡曉燕等[11]的報(bào)告一致，我院出現(xiàn)這種情況的原因?yàn)榕R床藥師把藥品不良反應(yīng)的上報(bào)當(dāng)做日常重點(diǎn)工作，在藥學(xué)查房時(shí)能敏銳地識(shí)別并積極上報(bào)。腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科這些臨床科室醫(yī)師上報(bào)的ADR 數(shù)量也相對(duì)較多，原因是臨床藥師分布在這些科室，在對(duì)科室進(jìn)行藥學(xué)查房、醫(yī)囑審核時(shí)發(fā)現(xiàn)了ADR，并督促科室上報(bào)。但除臨床藥師所在的科室外，其他科室醫(yī)師上報(bào)的數(shù)量少是因?yàn)獒t(yī)師缺乏對(duì)ADR 報(bào)告工作的認(rèn)識(shí)且存在醫(yī)患顧慮。因此，在給患者用藥時(shí)尤其給老年患者，應(yīng)綜合考慮患者的各種因素，用藥品種少而精，醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)對(duì)老年人的用藥指導(dǎo)，反復(fù)與患者溝通服藥事宜，醫(yī)務(wù)人員在藥物治療過(guò)程中堅(jiān)持“能口服不肌注，能肌注不靜滴”的原則，必須靜脈給藥時(shí)嚴(yán)格按照操作流程，我院靜脈用藥調(diào)配中心人員在調(diào)配藥品時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)，嚴(yán)格按照無(wú)菌操作規(guī)程調(diào)配藥品，確保藥品配制濃度、溶媒選擇無(wú)誤，當(dāng)液體配制完畢，盡快安排配送人員配送至病區(qū)護(hù)士站。護(hù)理人員在給患者滴注藥品時(shí)，按要求控制藥品滴速。為了提高其他科室ADR 的上報(bào)，需充分發(fā)揮我院臨床藥師的作用，當(dāng)臨床藥師在下各臨床科室多學(xué)科會(huì)診、病歷質(zhì)控時(shí)應(yīng)積極對(duì)臨床科室做好ADR 的督導(dǎo)和宣傳，讓醫(yī)務(wù)人員充分了解上報(bào)ADR 的必要性。此外，臨床藥師在藥學(xué)查房時(shí)積極詢(xún)問(wèn)患者服藥后的反應(yīng)，并向患者充分普及藥品的信息，根據(jù)患者對(duì)藥物的治療效果提供合理的用藥建議，減輕患者因ADR 引起的痛苦，提高我院臨床合理用藥水平。

3.3 涉及藥品種類(lèi)與品種分析

本研究顯示，抗腫瘤藥致ADR 最多，這與文獻(xiàn)報(bào)道[12]一致。主要原因一是惡性腫瘤發(fā)病率高，我院收治的腫瘤患者增加，抗腫瘤藥物使用量增多且多聯(lián)合用藥；二是抗腫瘤藥多有細(xì)胞毒性且選擇性不強(qiáng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的機(jī)體細(xì)胞也具有殺傷作用，當(dāng)機(jī)體免疫力低時(shí)易致骨髓抑制[13]。

順鉑是我院抗腫瘤藥物中發(fā)生不良反應(yīng)最多的藥品，這與文獻(xiàn)報(bào)道[14]一致。順鉑能干擾DNA 復(fù)制。主要引起的ADR 為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝腎損害。其抑制骨髓的程度呈劑量依賴(lài)性，好轉(zhuǎn)所需的時(shí)間也逐漸延長(zhǎng)。用藥前臨床醫(yī)師可合用強(qiáng)效止吐藥司瓊類(lèi)藥物，但部分患者仍可出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐。吉西他濱具有細(xì)胞周期特異性，抑制DNA 的合成，可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制現(xiàn)象。奧沙利鉑屬非周期特異性鉑類(lèi)抗腫瘤藥，抑制DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。有研究認(rèn)為其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)可能與IgE 抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)有關(guān)，奧沙利鉑進(jìn)入機(jī)體后可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE 抗體，當(dāng)IgE 抗體達(dá)到一定量且再次接觸奧沙利鉑時(shí)，即可產(chǎn)生短暫而迅速的Ⅰ型超敏反應(yīng)，也有少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅱ過(guò)敏反應(yīng)和Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)。接受奧沙利鉑的化療方案治療時(shí)，建議止吐方案中包含H2受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮止吐和預(yù)防過(guò)敏作用。鑒于抗腫瘤藥物引起的ADR 較多，我院臨床藥師應(yīng)做好化療前預(yù)防用藥指導(dǎo)和化療后應(yīng)對(duì)ADR 的治療工作，醫(yī)師應(yīng)綜合考慮患者營(yíng)養(yǎng)狀況等因素，合理應(yīng)用抗腫瘤藥，化療結(jié)束后及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血液學(xué)和肝腎功指標(biāo)，最大減輕患者痛苦。

抗感染藥物ADR 僅次于抗腫瘤藥物，依次是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢唑肟鈉。除與抗感染藥物品種多、用藥頻度大，抗菌譜廣及敏感體質(zhì)、藥品的質(zhì)量有關(guān)外，不合理使用該類(lèi)藥物也是導(dǎo)致ADR高的重要原因，如無(wú)指征用藥、用藥療程長(zhǎng)、聯(lián)合用藥、頻繁更換抗菌藥物等。不合理使用抗菌藥物會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性發(fā)生，導(dǎo)致機(jī)體菌群失調(diào)。

左氧氟沙星為喹諾酮類(lèi)抗菌藥，抗菌譜廣、半衰期長(zhǎng)、作用強(qiáng)、不需皮試、與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥被臨床廣泛應(yīng)用[15]。英國(guó)警示全身和吸入用氟喹諾酮類(lèi)藥物有心臟瓣膜返流的輕微風(fēng)險(xiǎn)，建議有風(fēng)險(xiǎn)的患者首先考慮其他治療選擇[16]。左氧氟沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有羧基和氟原子，可致消化道反應(yīng)和光毒性，使機(jī)體光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑。又左氧氟沙星具有脂溶性，因此可引起頭痛頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。臨床中應(yīng)注意左氧氟沙星的滴注速度不宜過(guò)快、滴注時(shí)注意避光，滴注期間及用藥后3 天之內(nèi)避免紫外線和日光照射，用藥期間多飲水，防止出現(xiàn)結(jié)晶尿。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為廣譜抗菌藥，臨床中用量較大，我院頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的主要不良反應(yīng)是皮疹、瘙癢、過(guò)敏等，癥狀輕微，停藥或抗過(guò)敏治療后均好轉(zhuǎn)。這與劉思源等[17]報(bào)道一致。引起過(guò)敏反應(yīng)的原因除了與自身結(jié)構(gòu)有關(guān)外，還與生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)有關(guān)[18]。頭孢唑肟鈉為第三代廣譜抗菌藥物，主要用于下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染等。不良反應(yīng)也為皮疹、瘙癢以及過(guò)敏反應(yīng)。因此臨床中在使用這兩種藥物時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者過(guò)敏史，密切關(guān)注患者輸注期間及輸注后癥狀，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過(guò)敏早期癥狀，立即停藥并抗過(guò)敏治療。臨床應(yīng)嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[19]使用抗菌藥物，臨床藥師也應(yīng)參與抗感染藥物治療方案中，采取用藥前干預(yù)和事后點(diǎn)評(píng)方式，為抗感染治療提供技術(shù)支持。

羥考酮是一種阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，我院主要用于腫瘤患者晚期癌痛的治療，因可減弱推進(jìn)性蠕動(dòng)致胃排空延遲，腸內(nèi)容物通過(guò)延緩，并能抑制消化液分泌，加之中樞抑制后便意遲鈍，可致便秘。因臨床中用量較大、不良反應(yīng)明顯，藥師對(duì)使用麻醉藥品的患者逐一回訪，因此上報(bào)數(shù)量較多。對(duì)于門(mén)診輕癥患者一般建議多食纖維含量高的食物緩解，住院患者建議乳果糖進(jìn)行對(duì)抗。

3.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

我院ADR 主要累及消化系統(tǒng)，其次是血液系統(tǒng)，皮膚及其附件等。這與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2020 年）[3]大致一致。消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，易觀察，一般損害較輕微，停藥或?qū)ΠY處理后即可緩解。血液系統(tǒng)損害多與腫瘤藥物上報(bào)數(shù)量多有關(guān)，大多數(shù)抗腫瘤藥可以不同程度地?fù)p傷骨髓造血干細(xì)胞，引起骨髓抑制，一般化療初期給予升白藥物防治該不良反應(yīng)。皮膚及其附件也較多，主要在于皮膚處主觀感受明顯，臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、皮膚潮紅等，該類(lèi)反應(yīng)難預(yù)防，一般發(fā)生后立即停藥并抗過(guò)敏治療。臨床醫(yī)師應(yīng)注意觀察及詢(xún)問(wèn)患者既往用藥史、過(guò)敏史及用藥后的臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)生ADR 及時(shí)處理。對(duì)于用藥后易致骨髓抑制的腫瘤患者，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿的ADR，避免嚴(yán)重后果的產(chǎn)生。

3.5 嚴(yán)重ADR 的臨床表現(xiàn)及主要藥品

我院引發(fā)嚴(yán)重ADR 的藥品大多為抗腫瘤藥物，主要引起骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者病情個(gè)體化給藥，化療期間根據(jù)患者具體情況和反應(yīng)調(diào)整用藥，對(duì)不合理用藥及時(shí)干預(yù)，促進(jìn)合理用藥。除了抗腫瘤藥較易引起嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)外，發(fā)現(xiàn)本院其他藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)亦應(yīng)引起重視，如利福平、甲巰咪唑、瑞舒伐他汀、潑尼松、左氧氟沙星等引起的嚴(yán)重肝損害，環(huán)磷腺苷葡胺、甘草酸苷、蔗糖鐵、泮托拉唑、頭孢唑肟、左氧氟沙星、多烯磷脂酰膽堿等引起的過(guò)敏反應(yīng)，甲潑尼龍、頭孢唑肟、哌拉西林鈉他唑巴坦等引起的皮膚反應(yīng)，甲潑尼龍、地塞米松、胰島素等引起的血糖波動(dòng)，羥考酮引起幻覺(jué)，羅哌卡因引起的血壓降低，硝苯地平引起心慌，重組人干擾素α2b 引起流感樣癥狀，多烯磷脂酰膽堿注射液引起過(guò)敏性休克，細(xì)辛腦、甘露聚糖肽引起胸悶呼吸困難，纈沙坦引起腎功能損害加重，地佐辛引起頭痛、神志不清，異甘草酸鎂引起假醛固酮增多癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)引起重視。對(duì)于本院引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，臨床應(yīng)有高度的警惕意識(shí)，能快速識(shí)別藥品不良反應(yīng)，及時(shí)做好防治措施，減輕患者痛苦。

3.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸

591 例藥品不良反應(yīng)，以痊愈和好轉(zhuǎn)為主。主要在于醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)采取相應(yīng)對(duì)癥措施治療，降低了不良反應(yīng)對(duì)患者的損傷。

通過(guò)對(duì)我院5 年來(lái)上報(bào)的ADR 數(shù)據(jù)分析，今后我院可重點(diǎn)關(guān)注并收集“新的”藥品不良反應(yīng)的上報(bào)。下一步可制定ADR 監(jiān)測(cè)和報(bào)告的相應(yīng)文件，實(shí)行任務(wù)分解制，嚴(yán)格規(guī)定各臨床科室上報(bào)數(shù)量，并建立相應(yīng)的獎(jiǎng)懲措施，以提高臨床科室的參與度。臨床藥師在臨床科室中應(yīng)積極宣傳ADR 相關(guān)知識(shí)，加強(qiáng)臨床醫(yī)師和護(hù)士對(duì)ADR 上報(bào)的參與度，加強(qiáng)自身專(zhuān)業(yè)技能協(xié)助臨床科室收集并分析ADR，確?；颊甙踩盟帯?yīng)重點(diǎn)關(guān)注女性、老年人等特殊人群的用藥安全。重點(diǎn)監(jiān)控引起嚴(yán)重ADR 的藥品，為臨床用藥提供參考，不斷提高我院合理用藥水平。