張新娜，李明，李瑞明*，徐東，楊同聚

（1.鄒城市人民醫(yī)院藥學部，山東 鄒城 273500；2.汶上縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 汶上 272500）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應[1]。ADR 監(jiān)測和上報制度的完善，使得ADR 報告的數(shù)量越來越多，引起的危害也越來越受到關注。醫(yī)療機構內(nèi)ADR 的監(jiān)測、收集和上報為確保患者用藥安全提供重要依據(jù)。本研究對我院2016—2020 年收集的ADR 報告進行分析，旨在了解我院ADR 發(fā)生的特點及規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2016 年1 月—2020 年12 月上報至國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)且系統(tǒng)確認接收的591 例ADR 報告數(shù)據(jù)，其中男性患者281 例，女性患者310例，年齡2 個月～89 歲，平均年齡（55.75±16.15）歲。納入標準：監(jiān)測網(wǎng)中確認上報成功且成功接收；一例ADR 報告中上報為多個藥品的只統(tǒng)計懷疑藥品；關聯(lián)性評價為肯定、很可能、可能的。排除標準：ADR 報告信息書寫不全的、監(jiān)測網(wǎng)未接收的。

1.2 方法

收集我院591 例ADR 報告信息，包括ADR 報告類型、報告人職業(yè)及科室分布、患者性別及年齡、給藥途徑、藥品種類、累及器官和（或）系統(tǒng)、引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)、ADR 轉歸等進行統(tǒng)計分析。ADR 填寫和判斷標準參照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定。藥品種類參照《新編藥物學（第17 版）》[2]進行分類。同一藥品不同廠家不同劑型按一個品種計算。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用回顧性分析方法，借助Excle 表格對數(shù)據(jù)進行整理和統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以（n）和（%）進行描述。

2 結果

2.1 ADR 報告類型

591 例ADR 報告中，“一般的”ADR 報告349 例，占59.05%；“嚴重的”ADR 報告209 例，占35.36%，“新的一般的”為28 例，占4.74%；“新的嚴重的”為5 例，占0.85%?！靶碌暮蛧乐氐摹盇DR 報告占比為40.95%。

2.2 ADR 報告的臨床資料分析

共591 例ADR 報告中女性多于男性，年齡主要集中于60 歲以上人群；共涉及13 種給藥途徑，主要為靜脈滴注；其中藥師上報病例數(shù)最多，主要發(fā)生于腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科，見表1。

表1 ADR 報告的臨床資料

2.3 引發(fā)ADR 的藥品種類分布

591 例ADR 涉及16 類143 種藥品，其中抗腫瘤藥引發(fā)的ADR 例數(shù)最多，共涉及28 種藥品，277 例，占46.87%；其次為抗感染藥涉及19 種藥品，共78 例，占13.2%；其余依次是鎮(zhèn)痛藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥、激素類藥，見表2。

表2 引發(fā)ADR 的藥品種類分布

2.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

591 例ADR 報告中，消化系統(tǒng)損害最為常見，其次為血液系統(tǒng)損害和皮膚及其附件損害，見表3。

表3 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)

2.5 引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

嚴重ADR 的臨床表現(xiàn)主要是骨髓抑制，其次為胃腸道反應、肝損害，見表4。

表4 引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 的轉歸

591 例ADR 報告中，483 例（占81.72%）經(jīng)相應處理后好轉或痊愈。

3 討論

3.1 ADR 報告情況分析

我院“嚴重的”ADR 報告占比為35.36%，其數(shù)量遠高于2020 年國家藥品不良反應監(jiān)測報告的10.0%[3]，卻遠低于2020 年美國嚴重藥品不良反應報告占比62.36%[4]。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，新的和嚴重的藥品不良反應報告占比30%以上具有警戒信號意義[5]，我院“新的和嚴重的”ADR 報告占比為40.95%，高于2020 年國家藥品不良反應監(jiān)測報告的30.2%，對比數(shù)據(jù)可知，“嚴重的”ADR 的數(shù)量占絕大多數(shù)，而國家公布數(shù)據(jù)在于“新的”ADR 的數(shù)據(jù)占多數(shù)。因此我院下一步不良反應的上報在關注“嚴重的”的基礎上可重點關注“新的”藥品不良反應的搜集。我院嚴重藥品不良反應報告占比高于國家，并不意味著我院藥品的安全性水平下降[6]，而意味著我院監(jiān)管部門掌握的信息越來越全面，對藥品的風險更了解，對藥品的評價更加有依據(jù)。

3.2 ADR 報告臨床資料分析

本研究中591 例ADR 報告中女性多于男性，與傅瑞春等[7]的報道一致。我院為三級綜合醫(yī)院，收治男女患者均衡，但女性多于男性，可能與女性激素水平有關。我院60 歲以上患者ADR 的發(fā)生率最高，主要原因為隨著年齡的增長，患者機體各功能趨于衰退趨勢，如胃腸蠕動減弱、肝腎功能減退、體內(nèi)藥物清除率降低，加之老年患者常伴有多種基礎疾病、用藥品種多等易導致老年人群ADR 發(fā)生率高[8]。給藥途徑以靜脈滴注為主，與席艷[9]報道一致。主要原因與我院住院患者多采用靜脈給藥治療有關；另外，靜脈給藥藥物直接進入血液循環(huán)快速起效，靜脈輸液過程中注射劑的pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、微粒、藥物滴注速度、配制濃度、溶媒選擇、放置時間、人員操作、個體差異等均會引起ADR 的發(fā)生[10]。ADR 的上報主要以臨床藥師為主，這與胡曉燕等[11]的報告一致，我院出現(xiàn)這種情況的原因為臨床藥師把藥品不良反應的上報當做日常重點工作，在藥學查房時能敏銳地識別并積極上報。腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科這些臨床科室醫(yī)師上報的ADR 數(shù)量也相對較多，原因是臨床藥師分布在這些科室，在對科室進行藥學查房、醫(yī)囑審核時發(fā)現(xiàn)了ADR，并督促科室上報。但除臨床藥師所在的科室外，其他科室醫(yī)師上報的數(shù)量少是因為醫(yī)師缺乏對ADR 報告工作的認識且存在醫(yī)患顧慮。因此，在給患者用藥時尤其給老年患者，應綜合考慮患者的各種因素，用藥品種少而精，醫(yī)務人員加強對老年人的用藥指導，反復與患者溝通服藥事宜，醫(yī)務人員在藥物治療過程中堅持“能口服不肌注，能肌注不靜滴”的原則，必須靜脈給藥時嚴格按照操作流程，我院靜脈用藥調(diào)配中心人員在調(diào)配藥品時應嚴格把關，嚴格按照無菌操作規(guī)程調(diào)配藥品，確保藥品配制濃度、溶媒選擇無誤，當液體配制完畢，盡快安排配送人員配送至病區(qū)護士站。護理人員在給患者滴注藥品時，按要求控制藥品滴速。為了提高其他科室ADR 的上報，需充分發(fā)揮我院臨床藥師的作用，當臨床藥師在下各臨床科室多學科會診、病歷質(zhì)控時應積極對臨床科室做好ADR 的督導和宣傳，讓醫(yī)務人員充分了解上報ADR 的必要性。此外，臨床藥師在藥學查房時積極詢問患者服藥后的反應，并向患者充分普及藥品的信息，根據(jù)患者對藥物的治療效果提供合理的用藥建議，減輕患者因ADR 引起的痛苦，提高我院臨床合理用藥水平。

3.3 涉及藥品種類與品種分析

本研究顯示，抗腫瘤藥致ADR 最多，這與文獻報道[12]一致。主要原因一是惡性腫瘤發(fā)病率高，我院收治的腫瘤患者增加，抗腫瘤藥物使用量增多且多聯(lián)合用藥；二是抗腫瘤藥多有細胞毒性且選擇性不強，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的機體細胞也具有殺傷作用，當機體免疫力低時易致骨髓抑制[13]。

順鉑是我院抗腫瘤藥物中發(fā)生不良反應最多的藥品，這與文獻報道[14]一致。順鉑能干擾DNA 復制。主要引起的ADR 為胃腸道反應、骨髓抑制及肝腎損害。其抑制骨髓的程度呈劑量依賴性，好轉所需的時間也逐漸延長。用藥前臨床醫(yī)師可合用強效止吐藥司瓊類藥物，但部分患者仍可出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐。吉西他濱具有細胞周期特異性，抑制DNA 的合成，可出現(xiàn)胃腸道反應和骨髓抑制現(xiàn)象。奧沙利鉑屬非周期特異性鉑類抗腫瘤藥，抑制DNA 的復制和轉錄。有研究認為其發(fā)生過敏反應可能與IgE 抗體介導的超敏反應有關，奧沙利鉑進入機體后可誘導產(chǎn)生特異性IgE 抗體，當IgE 抗體達到一定量且再次接觸奧沙利鉑時，即可產(chǎn)生短暫而迅速的Ⅰ型超敏反應，也有少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅱ過敏反應和Ⅲ型過敏反應。接受奧沙利鉑的化療方案治療時，建議止吐方案中包含H2受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮止吐和預防過敏作用。鑒于抗腫瘤藥物引起的ADR 較多，我院臨床藥師應做好化療前預防用藥指導和化療后應對ADR 的治療工作，醫(yī)師應綜合考慮患者營養(yǎng)狀況等因素，合理應用抗腫瘤藥，化療結束后及時監(jiān)測患者血液學和肝腎功指標，最大減輕患者痛苦。

抗感染藥物ADR 僅次于抗腫瘤藥物，依次是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢唑肟鈉。除與抗感染藥物品種多、用藥頻度大，抗菌譜廣及敏感體質(zhì)、藥品的質(zhì)量有關外，不合理使用該類藥物也是導致ADR高的重要原因，如無指征用藥、用藥療程長、聯(lián)合用藥、頻繁更換抗菌藥物等。不合理使用抗菌藥物會導致細菌耐藥性發(fā)生，導致機體菌群失調(diào)。

左氧氟沙星為喹諾酮類抗菌藥，抗菌譜廣、半衰期長、作用強、不需皮試、與其他抗菌藥無交叉耐藥被臨床廣泛應用[15]。英國警示全身和吸入用氟喹諾酮類藥物有心臟瓣膜返流的輕微風險，建議有風險的患者首先考慮其他治療選擇[16]。左氧氟沙星化學結構中含有羧基和氟原子，可致消化道反應和光毒性，使機體光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑。又左氧氟沙星具有脂溶性，因此可引起頭痛頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。臨床中應注意左氧氟沙星的滴注速度不宜過快、滴注時注意避光，滴注期間及用藥后3 天之內(nèi)避免紫外線和日光照射，用藥期間多飲水，防止出現(xiàn)結晶尿。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為廣譜抗菌藥，臨床中用量較大，我院頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的主要不良反應是皮疹、瘙癢、過敏等，癥狀輕微，停藥或抗過敏治療后均好轉。這與劉思源等[17]報道一致。引起過敏反應的原因除了與自身結構有關外，還與生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)有關[18]。頭孢唑肟鈉為第三代廣譜抗菌藥物，主要用于下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染等。不良反應也為皮疹、瘙癢以及過敏反應。因此臨床中在使用這兩種藥物時，應仔細詢問患者過敏史，密切關注患者輸注期間及輸注后癥狀，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過敏早期癥狀，立即停藥并抗過敏治療。臨床應嚴格按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》[19]使用抗菌藥物，臨床藥師也應參與抗感染藥物治療方案中，采取用藥前干預和事后點評方式，為抗感染治療提供技術支持。

羥考酮是一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，我院主要用于腫瘤患者晚期癌痛的治療，因可減弱推進性蠕動致胃排空延遲，腸內(nèi)容物通過延緩，并能抑制消化液分泌，加之中樞抑制后便意遲鈍，可致便秘。因臨床中用量較大、不良反應明顯，藥師對使用麻醉藥品的患者逐一回訪，因此上報數(shù)量較多。對于門診輕癥患者一般建議多食纖維含量高的食物緩解，住院患者建議乳果糖進行對抗。

3.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

我院ADR 主要累及消化系統(tǒng)，其次是血液系統(tǒng)，皮膚及其附件等。這與國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2020 年）[3]大致一致。消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，易觀察，一般損害較輕微，停藥或?qū)ΠY處理后即可緩解。血液系統(tǒng)損害多與腫瘤藥物上報數(shù)量多有關，大多數(shù)抗腫瘤藥可以不同程度地損傷骨髓造血干細胞，引起骨髓抑制，一般化療初期給予升白藥物防治該不良反應。皮膚及其附件也較多，主要在于皮膚處主觀感受明顯，臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、皮膚潮紅等，該類反應難預防，一般發(fā)生后立即停藥并抗過敏治療。臨床醫(yī)師應注意觀察及詢問患者既往用藥史、過敏史及用藥后的臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)生ADR 及時處理。對于用藥后易致骨髓抑制的腫瘤患者，嚴密監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功等，及時發(fā)現(xiàn)隱匿的ADR，避免嚴重后果的產(chǎn)生。

3.5 嚴重ADR 的臨床表現(xiàn)及主要藥品

我院引發(fā)嚴重ADR 的藥品大多為抗腫瘤藥物，主要引起骨髓抑制和胃腸道反應。臨床醫(yī)師可結合患者病情個體化給藥，化療期間根據(jù)患者具體情況和反應調(diào)整用藥，對不合理用藥及時干預，促進合理用藥。除了抗腫瘤藥較易引起嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應外，發(fā)現(xiàn)本院其他藥物引起的嚴重不良反應亦應引起重視，如利福平、甲巰咪唑、瑞舒伐他汀、潑尼松、左氧氟沙星等引起的嚴重肝損害，環(huán)磷腺苷葡胺、甘草酸苷、蔗糖鐵、泮托拉唑、頭孢唑肟、左氧氟沙星、多烯磷脂酰膽堿等引起的過敏反應，甲潑尼龍、頭孢唑肟、哌拉西林鈉他唑巴坦等引起的皮膚反應，甲潑尼龍、地塞米松、胰島素等引起的血糖波動，羥考酮引起幻覺，羅哌卡因引起的血壓降低，硝苯地平引起心慌，重組人干擾素α2b 引起流感樣癥狀，多烯磷脂酰膽堿注射液引起過敏性休克，細辛腦、甘露聚糖肽引起胸悶呼吸困難，纈沙坦引起腎功能損害加重，地佐辛引起頭痛、神志不清，異甘草酸鎂引起假醛固酮增多癥等嚴重不良反應應引起重視。對于本院引起嚴重不良反應的藥品，臨床應有高度的警惕意識，能快速識別藥品不良反應，及時做好防治措施，減輕患者痛苦。

3.6 ADR 的轉歸

591 例藥品不良反應，以痊愈和好轉為主。主要在于醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)不良反應后及時采取相應對癥措施治療，降低了不良反應對患者的損傷。

通過對我院5 年來上報的ADR 數(shù)據(jù)分析，今后我院可重點關注并收集“新的”藥品不良反應的上報。下一步可制定ADR 監(jiān)測和報告的相應文件，實行任務分解制，嚴格規(guī)定各臨床科室上報數(shù)量，并建立相應的獎懲措施，以提高臨床科室的參與度。臨床藥師在臨床科室中應積極宣傳ADR 相關知識，加強臨床醫(yī)師和護士對ADR 上報的參與度，加強自身專業(yè)技能協(xié)助臨床科室收集并分析ADR，確?；颊甙踩盟?。應重點關注女性、老年人等特殊人群的用藥安全。重點監(jiān)控引起嚴重ADR 的藥品，為臨床用藥提供參考，不斷提高我院合理用藥水平。