劉偉鴻， 李 磊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心， 北京 100069

在過去的幾十年中，NAFLD已從相對未知的疾病發(fā)展成為全世界慢性肝病的最主要病因[1]。在全球范圍內(nèi)，NAFLD的累積患病率估計影響全球近20億人[2-3]。目前認(rèn)為NAFLD是與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征等相關(guān)的肝病，隨著世界范圍內(nèi)肥胖癥和2型糖尿病的流行，NAFLD的患病率正成比例增加[4]。在美國，NAFLD的患病率從2005年的15%增加到2017年的約25%[5]；同樣，對來自亞洲的237項研究的分析[6]指出，NAFLD的患病率從2005年的25.3%增加到2017年的近34%。與此同時，盡管由于乙型肝炎疫苗、HBV母嬰阻斷等預(yù)防性策略的推行使得在過去十幾年中許多國家的CHB患病率有所下降，但它仍是全球主要的公共衛(wèi)生問題，是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因。由于這兩種疾病各自的高患病率和NAFLD診斷的增加，CHB合并NAFLD的情況在臨床上也日漸普遍，據(jù)估計，有25%～30%的CHB患者合并NAFLD[7-8]。因為CHB和NAFLD都是可導(dǎo)致終末期肝病的常見疾病，所以了解兩者之間的關(guān)系是極重要的。在這篇綜述中，討論了CHB合并NAFLD的影響因素、診治及臨床預(yù)后等。

1 CHB發(fā)生NAFLD的影響因素

有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，慢性病毒性肝炎如丙型肝炎，與肝脂肪變性和代謝綜合征的發(fā)展有關(guān)。但是，CHB患者合并NAFLD的影響因素仍不清楚。

其中，目前廣泛被大家接受的觀點為脂肪變性與宿主代謝因素有關(guān)，相關(guān)研究[11-13]結(jié)果表明高BMI、高甘油三酯血癥、2型糖尿病和胰島素抵抗等會增加CHB患者合并NAFLD的患病風(fēng)險。也有學(xué)者基于對HCV感染和糖尿病甚至是胰島素抵抗之間存在顯著相關(guān)性的認(rèn)識，認(rèn)為HBV感染可能也會通過某種信號通路途徑直接導(dǎo)致肝脂肪變性的發(fā)生。動物研究[14]結(jié)果已證明HBV X蛋白可通過上調(diào)肝脂肪酸結(jié)合蛋白來促進(jìn)肝脂質(zhì)蓄積。但是，近期多數(shù)的臨床研究結(jié)果與基礎(chǔ)研究[15-17]結(jié)果相矛盾，認(rèn)為HBV感染可能降低NAFLD的發(fā)病率。故關(guān)于HBV與脂肪變性的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

有趣的是，最近有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)接受抗病毒治療的乙型肝炎相關(guān)肝癌患者患代謝性疾病的風(fēng)險更高，經(jīng)過多因素回歸分析還顯示抗病毒治療是乙型肝炎相關(guān)肝癌合并NAFLD的獨立危險因素(OR=2.054，95%CI：1.404～3.004)；另外，高慧等[19]研究顯示抗病毒治療時間>1年的CHB患者NAFLD患病率顯著高于時間≤1年的患者。這可能是由于藥物的不良反應(yīng)，亦或是因為CHB患者經(jīng)過抗病毒治療后肝脂質(zhì)合成功能恢復(fù)，也有可能是通過降低HBV載量間接導(dǎo)致脂肪肝發(fā)病率升高，相關(guān)原因還需更多研究來闡述。

2 合并NAFLD對CHB的影響

NAFLD疾病譜包括單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最終可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，是終末期肝病的主要原因。然而目前關(guān)于合并NAFLD是否會協(xié)同CHB影響肝病的進(jìn)展尚無定論。王明芳等[20]納入874例患者并根據(jù)肝臟病理將其分為脂肪變性組和非脂肪變性組，通過傾向值匹配法進(jìn)行匹配，發(fā)現(xiàn)脂肪變性程度和肝臟的炎癥活動度分級及纖維化分期呈負(fù)相關(guān)。但是，Karacaer等[21]的一項針對254例年輕男性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并肝脂肪變性的患者有更高程度的纖維化(P= 0.012，r=0.158)和更高評分的組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)(P=0.029，r=0.137)。Hui等[8]、Mak等[22]研究指出持續(xù)性嚴(yán)重肝脂肪變性與CHB患者的纖維化進(jìn)展有關(guān)，但矛盾的是，研究還發(fā)現(xiàn)脂肪變性增加與血清HBV DNA、HBsAg水平降低顯著相關(guān)，表明其對病毒復(fù)制可能存在潛在的負(fù)面影響。

目前有較多數(shù)研究結(jié)果顯示合并NAFLD會加重CHB疾病的炎癥和纖維化程度，還有少數(shù)的研究者認(rèn)為兩者之間無明顯影響。推測可能與血清脂聯(lián)素水平相關(guān)，認(rèn)為脂聯(lián)素水平與肝脂肪變性呈負(fù)相關(guān)，而在CHB患者中，高水平血清脂聯(lián)素卻是晚期肝纖維化的獨立危險因素[20,23-24]；也有可能是因為NAFLD對CHB疾病的影響持續(xù)而緩慢，因此需對該類疾病進(jìn)行縱向研究，進(jìn)一步得出可靠的結(jié)論。

3 CHB合并NAFLD的診斷

CHB和NAFLD的相互作用很復(fù)雜，這兩種疾病均可引起血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，給此類合并疾病患者帶來診斷和管理方面的困難。

雖然肝穿刺活檢術(shù)因為其有創(chuàng)性和潛在的風(fēng)險而不被患者及家屬廣泛接受，但其仍是目前診斷CHB合并NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以準(zhǔn)確評估肝脂肪變、肝臟炎癥及肝纖維化程度。CHB和NAFLD的肝組織病理學(xué)表現(xiàn)各有特點。肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的纖維化和以淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥壞死是CHB主要的病理學(xué)特點[25]。而NAFLD則是包括從單純性脂肪肝到含有肝細(xì)胞損傷和纖維化的NASH再到肝硬化的一系列組織病理學(xué)特征[26]。在NAFLD中，肝細(xì)胞脂肪變性通常是大泡性脂變，診斷的最低組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是超過5%的肝細(xì)胞中存在脂肪，而脂肪的累積通常從中央靜脈周的3帶區(qū)域開始，在更嚴(yán)重的情況下可能會占據(jù)整個腺泡[27]。NASH是NAFLD的進(jìn)展性表現(xiàn)，>5%的肝細(xì)胞大泡性脂變、肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)炎癥合并存在是診斷NASH的必備條件，除此之外，纖維化也是NASH的主要組織學(xué)特征，首先發(fā)生在中心靜脈周圍的肝竇周圍[27-29]。由上述可知，CHB和NAFLD都可導(dǎo)致肝臟炎癥壞死及纖維化，而合并NAFLD是否會使CHB患者炎癥及纖維化程度增加卻尚有爭議，筆者在前文已對此作了說明。

考慮到肝活檢存在一些局限性，血清學(xué)及影像學(xué)等無創(chuàng)診斷模式是目前研究的熱點問題。黃春明等[30]研究發(fā)現(xiàn)GGT與PLT比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio, GPR)、肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors, FIB-4)和AST/PLT(AST-to-platelet ratio index, APRI)預(yù)測 CHB 合并NAFLD 進(jìn)展期肝纖維化(F3)具有中等預(yù)測價值。還有一些影像學(xué)方式也被用作檢測脂肪變性和纖維化的替代方法，其中基于瞬時彈性成像法檢測的受控衰減參數(shù)可以檢測出5%以上的脂肪變；此外，還有能定量肝脂肪變程度的多種磁共振技術(shù)也被廣泛應(yīng)用[31]。

4 CHB合并NAFLD患者的治療

目前關(guān)于CHB合并NAFLD的治療尚無統(tǒng)一意見。因為NAFLD有一系列疾病譜，故需針對不同階段采用不同治療措施。首先良好生活方式的培養(yǎng)是必需的，而在藥物方面目前暫未有被正式批準(zhǔn)使用的某種單一藥物。但是臨床上已有一些藥物如胰島素增敏劑吡格列酮、維生素E、他汀類等被廣泛使用，同時還有幾百種新藥在研，這些都還需經(jīng)大量臨床試驗證實其療效[32-33]。對于HBV相關(guān)的肝損傷需行抗病毒治療，而單獨長期抗病毒治療卻不能改善肝脂肪變的程度，甚至可能會加重其脂肪變[18-19]，肝細(xì)胞脂肪變繼而可能導(dǎo)致藥物與肝細(xì)胞之間接觸面積減少，使藥物生物利用度降低，導(dǎo)致抗病毒治療效果也隨之變差[7,34-35]。因此，在CHB合并NAFLD患者的治療方面，需兼顧兩者疾病而聯(lián)合相關(guān)藥物進(jìn)行治療。

脂質(zhì)在肝細(xì)胞中積累是促成NAFLD的主要因素，有研究[36]發(fā)現(xiàn)脂肪肝越重，其血脂水平越高，故有許多研究[37-38]對NAFLD患者行降脂治療以期改善其脂肪變性；但是，他汀類等藥物對NAFLD的降脂治療不甚理想，約58.9%的患者沒有將血脂降至目標(biāo)水平，但是卻能顯著減少心血管疾病的發(fā)生[33]。因此，對于合并有高脂血癥的NAFLD的患者都應(yīng)積極行降脂治療。目前在臨床上也有不少人采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓或瑞舒伐他汀等對CHB合并NAFLD患者進(jìn)行治療。其中水飛薊賓有改善脂肪變性的作用，與恩替卡韋聯(lián)合治療可起到協(xié)同作用，有效改善肝功能及降低血脂水平，對抑制肝纖維化有著顯著影響[39]。

5 CHB合并NAFLD患者的預(yù)后

盡管目前不少研究[13,40-42]發(fā)現(xiàn)合并NAFLD會增加CHB患者發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險，甚至預(yù)示著有更高的全因死亡率，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測較差。但是，NAFLD包括了一系列疾病譜，在整個疾病范圍內(nèi)，其長期預(yù)后會因疾病階段而異：具有脂肪變性和肝損傷極少或沒有其他特征的患者可能會遵循相對良性的臨床病程，其總死亡率可能與普通人相仿，而在NASH或有纖維化的患者中，其長期死亡率可能更高。故在將這些結(jié)果推論至整個疾病譜時，必須謹(jǐn)慎行事，需認(rèn)識到NAFLD不同組織學(xué)特征對預(yù)后的影響[43]。

然而，目前較少有針對NAFLD的組織學(xué)特征對疾病預(yù)后影響的研究。其中，Choi等[44]將1089例CHB患者根據(jù)肝組織病理學(xué)將其分為NASH組與非NASH組，并評估相關(guān)臨床事件，發(fā)現(xiàn)NASH與進(jìn)展期纖維化相關(guān)，并且NASH和進(jìn)展期纖維化與肝臟相關(guān)結(jié)局事件顯著相關(guān)，同時，研究還發(fā)現(xiàn)NASH的組織學(xué)改變氣球樣變性和炎癥而非脂肪變性與臨床結(jié)局獨立相關(guān)，并且結(jié)果還顯示NASH可增加肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險，但與肝功能失代償無關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為盡管組織學(xué)NASH與纖維化晚期有關(guān)，但其并不是長期死亡率的獨立預(yù)測因子，相反，有大量數(shù)據(jù)表明纖維化的階段是肝臟相關(guān)病死率的唯一可靠且獨立的預(yù)測因子[45]。也有學(xué)者[46]提出在上述研究中，肝臟不良結(jié)局的主要驅(qū)動因素似乎是進(jìn)展期纖維化，因為無論是否存在NASH，進(jìn)展期纖維化都與不良結(jié)局顯著相關(guān)，如果沒有進(jìn)展期纖維化，NASH與預(yù)后之間也沒有明顯的關(guān)聯(lián)。因此，關(guān)于合并NAFLD對CHB患者預(yù)后的影響還需進(jìn)一步針對不同肝組織病理學(xué)所引起的相關(guān)影響進(jìn)行研究。

總之，CHB合并NAFLD的情況越來越常見，兩者的并存已成為全球的公共健康問題。CHB合并NAFLD的發(fā)病機制很復(fù)雜，兩者的相互影響也尚不清晰，導(dǎo)致臨床上對該類疾病的診治面臨許多挑戰(zhàn)，也還需要進(jìn)一步的研究去闡明影響兩者預(yù)后的相關(guān)因素，以期為臨床醫(yī)師降低該類患者的病死率及改善預(yù)后等提供幫助。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉偉鴻負(fù)責(zé)相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集和分析，論文初稿的寫作；李磊負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。