于 微， 張成斌， 馬 雁

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.心臟超聲科， b.病理科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，51歲，因“發(fā)熱，伴惡心、嘔吐、腹脹5 d”于2020年6月11日入院。5 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，自測最高體溫38.5 ℃。同時(shí)伴有惡心、嘔吐、腹脹，無腹瀉。而后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部核磁檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟占位。為求進(jìn)一步治療至本院肝膽外科就診。入院以來精神狀態(tài)尚可，飲食、睡眠良好，近期體質(zhì)量減少約1 kg。既往乙型肝炎病史20余年，抗病毒治療17年。多年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院剖宮產(chǎn)手術(shù)史，有青霉素過敏史。

入院查體：體溫36.5 ℃，未見寒戰(zhàn)。腹部平坦，右上腹部輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，未見上腹部搏動(dòng)。肝功能：AST 89 U/L，GGT 56.4 U/L，總蛋白58.6 g/L，白蛋白29.9 g/L，白球比1.04，余未見異常。凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間13.6 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.26，凝血酶原活動(dòng)度65%，纖維蛋白原4.18 g/L。腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶257.60 ng/mL，甲胎蛋白352.98 ng/mL，余未見異常。HBV DNA陽性。

肝膽胰多排CT檢查：肝右葉見大片稍低密度影，邊界不清，大小約10.0 cm×6.5 cm，增強(qiáng)后其內(nèi)見不規(guī)則斑片狀強(qiáng)化影，病變與肝門區(qū)膽管分界不清，肝右葉部分膽管擴(kuò)張。肝內(nèi)另見多發(fā)類圓形稍低密度影，邊界不清，大小0.7～2.3 cm(圖1)。膽囊腔內(nèi)可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀鈣化影，大小0.3～0.6 cm。綜上，考慮肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，伴膽囊結(jié)石。經(jīng)知情同意，患者于2020年6月15日腹腔鏡下行右半肝及膽囊切除術(shù)。

病理檢查：肝組織1塊，質(zhì)量792 g，大小15 cm×13 cm×8 cm。緊鄰肝被膜，距切緣最近5 cm，見一結(jié)節(jié)型腫物，腫物大小2.5 cm×1.7 cm×1.5 cm，切面呈灰白及淡黃色、實(shí)性、質(zhì)略硬。腫物周圍彌漫散在灰黃色壞死灶，壞死灶直徑0.1～0.5 cm，累及范圍約12 cm×8 cm×6 cm(圖2)。另見游離膽囊1條，未剖開，大小6.0 cm×2.5 cm×2.5cm，壁厚0.2～0.3 cm，黏膜面墨綠色，腔內(nèi)見直徑0.3～0.6 cm的結(jié)石一堆。顯微鏡下結(jié)節(jié)型腫物呈典型肝細(xì)胞癌形態(tài)(圖3a)。免疫組化染色癌細(xì)胞表達(dá)CK-pan、Cam5.2、GPC-3、Heppar-1等。肝細(xì)胞癌灶周圍肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見散在分布多發(fā)小灶壞死。壞死灶間見形態(tài)與肝細(xì)胞癌截然不同的上皮樣血管肉瘤成分(圖3b)，表達(dá)CD34、ERG和CD31等。病理診斷：肝臟癌肉瘤，癌成分為中分化肝細(xì)胞癌，肉瘤成分為上皮樣血管肉瘤。

注：a，腫瘤內(nèi)肝細(xì)胞癌成分(HE染色，×200) ；b，腫瘤內(nèi)上皮樣血管肉瘤成分(HE染色，×100)。

術(shù)后患者未進(jìn)一步行輔助治療。2個(gè)月后患者出現(xiàn)腹腔積液、發(fā)熱等癥狀。復(fù)查腹部CT，肝內(nèi)可見多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，同時(shí)腎上腺、肝門區(qū)淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移。肝功能：AST 236.6 U/L，ALT 173.1 U/L，GGT 119.4 U/L，ALP 239.9 U/L，總膽汁酸43.9 umol/L。超敏C反應(yīng)蛋白 105.4 mg/L。患者及其家屬商議后決定出院，未行進(jìn)一步治療，而后失訪。

2 討論

肝臟癌肉瘤是一種由分化明確的癌和肉瘤混合組成的肝臟原發(fā)惡性腫瘤。這一概念最先由Craig等于1989年提出，隨后被收錄入世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)肝臟腫瘤的分類中。肝臟原發(fā)癌肉瘤非常罕見，與其相關(guān)的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道[1-3]。文獻(xiàn)[1]報(bào)道大約65%的肝臟癌肉瘤病例有肝硬化背景，且半數(shù)與HBV感染有關(guān)，僅有少數(shù)病例與HCV感染有關(guān)。肝臟癌肉瘤的組織學(xué)起源尚不清楚，相關(guān)學(xué)說眾多。有理論認(rèn)為腫瘤內(nèi)的癌和肉瘤成分均起源于肝臟內(nèi)不同分化程度的多潛能干細(xì)胞[2,4]。也有學(xué)者[3,5]認(rèn)為肉瘤細(xì)胞來源于已經(jīng)存在的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化或去分化，因?yàn)槟[瘤內(nèi)往往能看到兩種成分的移行和過渡。本例腫瘤內(nèi)肝細(xì)胞癌與血管肉瘤分界清楚，沒有明顯過渡，提示腫瘤可能起源于肝臟內(nèi)的多潛能干細(xì)胞。

肝臟原發(fā)性癌肉瘤多見于中老年男性，大部分病例有慢性肝炎或肝硬化病史。臨床表現(xiàn)以非特異癥狀為主，如發(fā)熱、腹部隱痛、腹脹、消化不良等。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)肝功能有損害。腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9等可升高[6-7]。筆者認(rèn)為這些表現(xiàn)可能與腫瘤組成成分相關(guān)，所以不同患者間會(huì)有差異。肝臟癌肉瘤惡性程度較高，預(yù)后通常比肝細(xì)胞癌差，大部分病例死于確診后2年內(nèi)[4,6-7]。廣泛的血管內(nèi)瘤栓和高侵襲性的肉瘤成分是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要因素[4]。腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較高，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝門和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、腹膜、膽囊、大網(wǎng)膜、胃和腎上腺等[6]。

CT是肝臟癌肉瘤最常用的影像學(xué)檢查方法。肝臟癌肉瘤多表現(xiàn)為孤立性的橫跨肝段生長的腫塊，腫塊體積一般較大，平掃示其內(nèi)密度不均勻且以低密度為主，邊界不規(guī)則，與周圍組織分界不清。因腫瘤壞死多可導(dǎo)致瘤內(nèi)囊性變。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期顯示輕-中度強(qiáng)化，門靜脈期和延遲期密度比周圍正常肝組織略低[6,8-9]。如果腫瘤內(nèi)肉瘤成分含有骨肉瘤或軟骨肉瘤，還可見腫瘤內(nèi)鈣化和骨化[10]。所以影像學(xué)檢查顯示肝內(nèi)巨大包塊，有大小不等的囊腔，且伴囊內(nèi)出血，向肝外凸出外生性生長者，應(yīng)高度警惕原發(fā)性肝癌肉瘤的可能。

肝臟癌肉瘤的最終確診要依賴于病理學(xué)檢查。腫瘤內(nèi)的癌可以是肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌及未分化癌，其中肝細(xì)胞癌是最常見類型[6]。免疫組化染色，肝細(xì)胞癌可表達(dá)CK-pan、Cam5.2、Heppar-1、GPC-3、甲胎蛋白等；膽管細(xì)胞癌表達(dá)CK、Cam5.2、CK7、CK19等。肉瘤成分包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管肉瘤及纖維肉瘤等。同一腫瘤內(nèi)也可出現(xiàn)多種肉瘤成分的混合[6]。肉瘤細(xì)胞不表達(dá)CK-pan，這是與肉瘤樣癌鑒別的重要依據(jù)。除了特征性的組織形態(tài)，還可以通過免疫組化染色對(duì)肉瘤成分進(jìn)行診斷。如骨肉瘤通常會(huì)表達(dá)SATB2，軟骨肉瘤表達(dá)S-100,平滑肌肉瘤表達(dá)SMA、Desmin、H-caldesmon等，橫紋肌肉瘤表達(dá)Myogenin、MyoD1等，血管肉瘤表達(dá)CD31、CD34、ERG等。

與既往文獻(xiàn)中報(bào)道的肝臟癌肉瘤相比較，本例有以下幾個(gè)特點(diǎn)。(1)腫瘤內(nèi)肉瘤成分為罕見的血管肉瘤;(2)本例腫瘤內(nèi)血管肉瘤成分圍繞在肝細(xì)胞癌周圍，于正常肝組織內(nèi)穿插生長，在大體上并沒有形成一個(gè)明顯的腫塊;(3)腫瘤沒有發(fā)生囊性變;(4)血管肉瘤累及區(qū)域的血管腔內(nèi)見大量肉瘤栓子形成，導(dǎo)致患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

肝臟癌肉瘤發(fā)病率低，目前尚沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。無論患者是否處于腫瘤早期，手術(shù)切除都是首先治療方法。Yammoto等[2]回顧了既往文獻(xiàn)中報(bào)道的36例癌肉瘤患者發(fā)現(xiàn)，放射治療及化療藥物包括依托泊苷、順鉑、卡鉑、絲裂霉素和索拉非尼等，對(duì)控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移都沒有明確效果。與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)的因素有腫瘤的直徑、脈管內(nèi)瘤栓、肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移等，至于癌和肉瘤的組織學(xué)類型對(duì)預(yù)后影響不大。Zhao等[11]報(bào)道了1例57歲男性肝臟癌肉瘤患者，聯(lián)合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(納武利尤單抗)和血管生成抑制劑(阿帕替尼)，取得了較好的治療效果。目前，分子靶向治療和免疫治療在腫瘤的多學(xué)科診療中發(fā)揮著越來越重要的作用。基于腫瘤的基因改變或蛋白表達(dá)對(duì)肝臟癌肉瘤患者實(shí)施的個(gè)體化治療可能會(huì)成為今后肝癌肉瘤治療的一個(gè)重要方向。因病例數(shù)量少，該類腫瘤的診斷、治療和預(yù)后等方面的特點(diǎn)，有待更多病例的積累和研究予以明確。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：于微、馬雁對(duì)論文的思路和設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)，并參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；張成斌參與了文章數(shù)據(jù)的獲取分析，并參與起草文章關(guān)鍵內(nèi)容。