周鵬鴿， 盧高峰， 任笑盈， 張 濤

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450014

門靜脈血栓(portal vein blood thrombus, PVBT)是指發(fā)生在門靜脈主干和/或門靜脈分支的血栓、伴或不伴腸系膜靜脈及脾靜脈血栓形成[1]，有研究[2]表明PVBT的形成可能與全身炎癥狀態(tài)或局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，且在肝癌患者中的發(fā)病率為 28%～34.8%。此外，肝癌患者的癌細(xì)胞易侵犯肝門靜脈進(jìn)而形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，PVTT發(fā)病無特異性，多伴發(fā)于中晚期肝癌患者中，且越來越多的證據(jù)表明，感染和炎癥可能在PVTT的發(fā)生中起重要作用，肝癌一旦合并有PVTT，不僅增加了門靜脈阻力，減少門靜脈血流，還會使肝功能進(jìn)一步惡化，預(yù)后極差，生存期降低[3-8]。對于肝癌合并PVBT或PVTT形成后患者通常沒有臨床癥狀，常在體檢或篩查肝癌時偶然發(fā)現(xiàn)，本研究旨在分析肝癌合并PVBT/PVTT患者的生化及常規(guī)血液指標(biāo)變化特點，并探討炎癥指標(biāo)在不同類型患者中的表達(dá)水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2020年12月于本院診治的肝癌合并PVBT患者為PVBT組，肝癌合并PVTT患者為PVTT組，隨機(jī)選取同期住院的肝癌未合并門靜脈栓子患者作為對照組。所有肝癌患者診斷參照歐洲肝病學(xué)會發(fā)布的肝癌診療指南[9]，門靜脈栓子的診斷及分類參照中華醫(yī)學(xué)會《肝硬化門靜脈血栓專家管理共識》[10]，并根據(jù)2020年美國肝病學(xué)會肝臟血管病、門靜脈血栓和肝病患者手術(shù)相關(guān)出血實踐指導(dǎo)[11]對所有患者行多普勒超聲檢查，對于有門靜脈阻塞患者進(jìn)一步行MRI或CT明確PVBT或PVTT的診斷；無門靜脈栓子患者是指本次及既往入院影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)門靜脈阻塞的患者。根據(jù)Child-Pugh分級評估肝病的嚴(yán)重程度。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 臨床確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；(2)均經(jīng)彩色多普勒超聲、CT血管造影或MRI明確PVBT及PVTT情況；(3)有相關(guān)檢查資料、住院治療并有完整臨床資料者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾經(jīng)或正在接受抗凝或抗血小板治療；(2)脾腸系膜或外周靜脈血栓形成；(3)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(4)脾切除術(shù)后。

1.2 研究方法 回顧性查閱所有納入研究對象的病史、入院時實驗室指標(biāo)及輔助檢查結(jié)果，包括年齡、性別、肝硬化病因，Child-Pugh分級，記錄并分析ALT、AST、Alb、TBil、RBC、PLT、WBC、中性粒細(xì)胞百分比(NE%)、淋巴細(xì)胞百分比(LY%)、單核細(xì)胞百分比(MO%)、CRP、血沉(ESR)、IL-6等實驗室檢查結(jié)果。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2021207，納入患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入PVBT組51例，PVTT組37例，對照組50例。3組患者的性別、年齡、病因、Child-Pugh分級情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 生化及常規(guī)指標(biāo)比較 ALT、AST、TBil、RBC、PLT、WBC、NE%、LY%、MO%在3組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，而Alb、CRP、ESR、IL-6組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。兩組間比較,PVTT組Alb顯著低于PVBT組和對照組(P值均<0.05)；PVTT組ESR、CRP、IL-6顯著高于PVBT組和對照組(P值均<0.05)；PVBT組CRP、IL-6顯著高于對照組(P值均<0.05)。

2.3 Alb、CRP、ESR、IL-6對不同類型門靜脈栓子預(yù)測價值分析 Alb在PVTT組與PVBT組的AUC分別為0.659(95%CI：0.544～0.773)和0.508(95%CI：0.392～0.624)。CRP在PVTT組與PVBT組的AUC分別為0.826(95%CI：0.737～0.915)和0.635(95%CI：0.526～0.745)。ESR在PVTT組與PVBT組的AUC分別為0.679(95%CI：0.561～0.797)和0.503(95%CI：0.388～0.617。IL-6在PVTT組與PVBT組的AUC分別為0.873(95%CI：0.799～0.947)和0.701(95%CI： 0.600～0.803)(圖1)。

注：由于Alb為負(fù)相關(guān)指標(biāo)，故對其取倒數(shù)處理。

3 討論

本研究分析了肝癌合并PVBT或PVTT患者的生化及常規(guī)血液指標(biāo)，并探討了炎癥指標(biāo)Alb、CRP、ESR、IL-6的表達(dá)情況。相較于PVBT組和對照組，PVTT組Alb處于較低水平。Alb是格拉斯哥預(yù)后評分(GPS)的兩種指標(biāo)之一，GPS也被證實是包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的許多癌癥的重要獨立預(yù)測指標(biāo)[12]，并被認(rèn)為是代表炎癥性疾病和晚期癌癥中營養(yǎng)缺乏的象征，可直接影響肝癌細(xì)胞的生長以及侵襲性[13]，而PVTT作為一種肝細(xì)胞癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移形式，其侵襲性明顯高于無轉(zhuǎn)移者，本研究也表明較低的Alb水平與更具侵襲性的腫瘤參數(shù)相關(guān)(即PVTT的形成)，這與先前報道[7-8]結(jié)果一致。此外，在肝細(xì)胞癌患者中Alb水平降低是PVTT患者較為重要的危險因素，其對肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的預(yù)測價值(AUC=0.659)較對PVBT的預(yù)測價值高(AUC=0.508)。

IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，可通過不同的信號途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、逃避凋亡以及增加癌癥的侵襲力[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是預(yù)測肝癌栓子類型最重要的細(xì)胞因子，對PVTT的預(yù)測價值(AUC=0.873)明顯高于PVBT患者(AUC=0.701)。有研究[15]表明，較高的血清IL-6水平反映了腫瘤的負(fù)荷，與腫瘤的大小、分期和侵襲性(如門靜脈侵犯和門靜脈癌栓形成)顯著相關(guān)。此外，肝癌細(xì)胞本身可能是IL-6的來源，IL-6通過自分泌機(jī)制刺激腫瘤生長，其中，IL-6通過激活核因子-κB和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)發(fā)揮作用，這兩個轉(zhuǎn)錄因子對肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移非常重要，這可能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[16-19]，這與本研究結(jié)果一致，這種關(guān)聯(lián)意味著高水平的IL-6可能是侵襲性增加以及對門靜脈侵犯的高危因素。然而PVBT組IL-6雖低于PVTT組但仍顯著高于對照組(P<0.05)，因此推測炎癥可能是導(dǎo)致肝硬化肝癌患者門靜脈血栓形成的另一原因，晚期肝病患者門靜脈壓力升高，腸道黏膜屏障被破壞，細(xì)菌易位導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，當(dāng)暴露于局部或全身炎癥時，內(nèi)皮細(xì)胞被激活并促進(jìn)門靜脈血栓形成[20]。

CRP是GPS的另一指標(biāo)，也是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生對抗炎癥反應(yīng)的急性期反應(yīng)物，其水平受促炎細(xì)胞因子，特別是IL-6的調(diào)節(jié)[21]。本研究表明，CRP水平是另一個重要的預(yù)測因素，對PVTT的預(yù)測價值雖較高(AUC=0.826)，但低于IL-6的預(yù)測價值(AUC=0.873)。循環(huán)CRP的產(chǎn)生主要依賴于IL-6[22]，這也就意味著CRP的水平可能與IL-6水平呈正相關(guān)，且同樣作用于肝癌患者門靜脈癌栓形成機(jī)制，及影響門靜脈血栓形成。然而，其預(yù)測價值低于IL-6預(yù)測價值，可能是由于循環(huán)CRP水平除了跟全身炎癥狀態(tài)相關(guān)之外還受高脂、高蛋白飲食、飲酒等因素影響[23-24]，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

雖然ESR也常常被認(rèn)為是炎癥指標(biāo)，但研究結(jié)果顯示，與其他炎癥指標(biāo)如CRP、IL-6對血栓與癌栓的預(yù)測價值不同，PVTT組ESR水平明顯高于PVBT組與對照組，但預(yù)測價值普遍不高(PVTT組AUC為0.679，PVBT組為0.503)。CRP在肝臟和肝癌細(xì)胞中合成，并與IL-1和IL-6以及STAT3相互作用，可影響單核細(xì)胞殺瘤活性[25]。相比之下，使用抗凝全血的血沉試驗不能反映炎癥反應(yīng)的主動過程，而是炎癥過程的被動反映，即是影響血液黏度的纖維蛋白原、血漿蛋白水平，因此，CRP和ESR可能反映了炎癥過程的不同方面[8，26]。

研究[25，27-28]表明，炎癥指數(shù)與肝細(xì)胞癌侵襲性顯著相關(guān)，包括PVTT的形成。本研究表明，從炎癥水平出發(fā)，可以從一定程度上對肝癌患者合并不同的栓子類型做出判斷，炎癥指標(biāo)IL-6、CRP、ESR在肝癌伴門靜脈癌栓患者中高表達(dá)，Alb低表達(dá)，且預(yù)測價值高, 而在肝癌伴門靜脈血栓患者中表達(dá)相反，值得進(jìn)一步行前瞻性研究證實。本研究PVBT及PVTT的診斷均依賴于影像學(xué)檢查，栓子主要位于門靜脈主干，不排除不同分組患者有門靜脈分支內(nèi)微小栓子形成，可能對研究結(jié)果造成一定的影響，且本研究樣本量偏小，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量從而提高研究的可靠性。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周鵬鴿負(fù)責(zé)課題設(shè)計、收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫論文；盧高峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，參與資料分析、修改論文、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；任笑盈、張濤參與收集數(shù)據(jù)、資料分析、修改論文。