李珊珊， 徐曼曼， 段鐘平， 陳 煜

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心四科，肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，隨著急性肝損傷的減輕和時間的推移，部分非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者肝功能逐漸恢復，但部分患者會逐漸出現(xiàn)非可逆性肝硬化。以往學者更多關(guān)注ACLF的短期存活率[1-3]，臨床實際中，存活的ACLF恢復期患者預(yù)后同樣值得關(guān)注，本研究通過動態(tài)觀察非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者的臨床及影像學檢查結(jié)果，初步探索了影響非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者在48周發(fā)生肝硬化的危險因素，有望為指導ACLF恢復期患者的隨訪管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2019年6月于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝科收治的ACLF患者，以首次診斷ACLF的時間為基線，所有患者入院后均接受標準化治療，通過查閱電子病歷及電話隨訪獲取患者的預(yù)后情況。納入標準：(1)符合亞太肝病學會(APASL)發(fā)布的ACLF診斷標準[2]，在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝損傷癥候群，表現(xiàn)為4周內(nèi)出現(xiàn)黃疸(TBil≥85 μmol/L)，凝血異常(INR≥1.5)，伴隨腹水和/或肝性腦病；(2)隨訪時間大于48周且臨床資料齊全。排除標準：(1)肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF患者；(2)隨訪期間行肝移植術(shù)者；(3)臨床病例資料缺失者；(4)拒絕隨訪或電話信息缺失者。根據(jù)納入和排除標準，最終納入了57例非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者。根據(jù)48周有無發(fā)生肝硬化分為非肝硬化組和肝硬化組。

ACLF恢復參考APASL-ACLF專家共識[2]：乏力及消化道癥狀基本消失，TBil下降至≤85 μmol/L，INR<1.5，無肝性腦病及明顯腹水。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡、肝病基礎(chǔ)、并發(fā)癥、入院時各項相關(guān)臨床指標、影像學檢查(CT或MRI)結(jié)果等，并記錄患者隨訪期間的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)提取的臨床數(shù)據(jù)和資料，計算患者基線MELD和MELD-Na評分以及無創(chuàng)肝纖維化評分Sheth、AST和PLT比值指數(shù)(APRI)和肝纖維化4因子(FIB-4)指數(shù)。Sheth指數(shù)=AST/ALT；APRI指數(shù)=(AST/正常值上限×100)/PLT；FIB-4指數(shù)=(年齡×AST)/(PLT ×ALT1/2)。通過臨床及影像學檢查判斷基線、距離基線4周和48周時患者是否發(fā)生肝硬化情況。肝硬化影像學顯示肝臟形態(tài)不規(guī)則，邊緣呈波浪狀，肝葉比例失調(diào)，部分肝節(jié)段明顯萎縮，肝裂顯著增寬且不規(guī)則[4]。

1.3 倫理學審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：LL-2020-178-K。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 57例非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者中男性居多，為49例(85.9%)；慢性肝病病因有慢性乙型肝炎44例、酒精性肝病6例、慢性乙型肝炎合并酒精性肝病3例、藥物性肝病2 例、慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝1例，不明原因肝病1例。

在57例恢復期患者中，經(jīng)動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，有26例患者在隨訪4周內(nèi)有肝硬化表現(xiàn)，其中9例(34.6%)患者在隨訪48周時發(fā)現(xiàn)肝硬化消失；17例患者持續(xù)肝硬化狀態(tài)，具體的動態(tài)過程詳見圖1，最終在48周進展至肝硬化的患者有26例(45.6%)。

2.2 兩組一般資料、實驗室指標、肝纖維化及肝衰竭預(yù)后評分比較 肝硬化組中ChE和PLT均顯著低于非肝硬化組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；兩項肝衰竭預(yù)后評分及三項無創(chuàng)肝纖維化評分比較，肝硬化組FIB-4指數(shù)顯著高于非肝硬化組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。年齡、性別、肝衰竭并發(fā)癥方面在兩組患者中的分布差異均無統(tǒng)計學意義，兩組患者的ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、INR、Cr、Na、AFP、Hb、WBC水平差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

圖1 回顧性動態(tài)觀察57例非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者發(fā)生肝硬化情況

2.3 非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周發(fā)生肝硬化的單因素和多因素logistic回歸分析 將組間比較結(jié)果中具有統(tǒng)計學差異的指標納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示低水平的ChE和PLT是非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者發(fā)生肝硬化的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.4 ChE和PLT對非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周發(fā)生肝硬化的預(yù)測效能 經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，ChE預(yù)測非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者48周發(fā)生肝硬化的曲線下面積(AUC)為0.761(95%CI: 0.613～0.908)(P=0.004)； PLT預(yù)測的AUC為0.702(95%CI: 0.538～0.866)(P=0.027)；兩項指標聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.835(95%CI: 0.713～0.957)(P<0.001)，提示兩項指標聯(lián)合在肝硬化的預(yù)測方面具有更大的效能(圖2)。

表1 兩組一般資料、實驗室指標及相關(guān)評分比較

表2 預(yù)測非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周發(fā)生肝硬化的單因素和多因素分析

圖2 預(yù)測非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周發(fā)生肝硬化的ROC曲線

3 討論

ACLF疾病發(fā)生發(fā)展過程中存在肝細胞大量壞死，在疾病恢復過程中，會發(fā)現(xiàn)部分原本無肝硬化基礎(chǔ)的患者會逐漸出現(xiàn)肝硬化情況，其發(fā)生率尚不明確，缺乏簡單而準確的指標或評分來提前識別這些患者，也缺乏規(guī)范實用的ACLF恢復期管理方案。

本研究發(fā)現(xiàn)57例非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者中隨訪至48周有26例(45.6%)患者發(fā)生肝炎壞死后肝硬化，這與國內(nèi)一項研究[5]結(jié)果相似，研究者對65例CHB基礎(chǔ)上ACLF隨訪3個月，發(fā)現(xiàn)有30例(46%)患者發(fā)生肝炎壞死后肝硬化。這提示有近50%的非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF患者在1年內(nèi)進展為肝硬化，關(guān)注這一類患者的預(yù)警危險因素對臨床指導至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)，57例患者中有9例在隨訪4周內(nèi)發(fā)生肝硬化，但隨訪48周肝硬化消失，提示在肝衰竭疾病早期，部分患者因嚴重肝損傷，其影像學可能表現(xiàn)為肝硬化征象，而通過恢復期的肝臟修復，這種肝硬化是可逆的。有學者[6]通過分析乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的CT表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，47.4%的ACLF患者肝臟體積縮小，以中晚期患者為主，病程超過數(shù)周肝內(nèi)可形成結(jié)節(jié)樣再生，因此肝衰竭患者在病程不同時期表現(xiàn)為不同的CT特征性表現(xiàn)。在患者恢復的過程中如殘留肝細胞增生、肝臟再生能力較強的情況下，肝臟生化指標恢復的同時，肝臟影像學也會改善[7]。另外，有9例在隨訪4周內(nèi)沒有出現(xiàn)肝硬化，但隨訪48周發(fā)生肝硬化。部分患者雖然在疾病早期沒有表現(xiàn)為肝硬化，但因肝損傷嚴重，在修復過程中逐漸出現(xiàn)了肝硬化。由于患者入院時往往處于ACLF病程不同階段，因此表現(xiàn)出不同影像學特征，故在肝衰竭疾病早期評估有無肝硬化尚不準確，據(jù)此筆者將評估終點定在距離基線48周。通過對多項指標的單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)ChE和PLT是非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周時發(fā)生肝硬化的獨立危險因素，兩者聯(lián)合預(yù)測更有優(yōu)勢。

肝臟是合成血清ChE的唯一場所，ChE受肝臟合成和分解代謝的影響。在急性病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、失代償期肝硬化以及肝衰竭等肝臟疾病中均可檢測到不同程度ChE的降低。因此血清ChE是一個評估肝臟儲備功能極為敏感、穩(wěn)定的指標，不僅反映肝臟的合成功能，且反映肝組織損傷的程度，是判斷慢性肝病轉(zhuǎn)歸的良好指標[8]。ChE與MELD評分聯(lián)合應(yīng)用，可減少肝外因素造成的MELD 評分誤差，提高其對肝臟儲備功能評價的精準度，對肝病患者的預(yù)后判斷具有重要價值[9]。GGT-PLT比值(GPR)可用于預(yù)測慢性乙型肝炎(CHB)的明顯纖維化和肝硬化方面，近期國內(nèi)一項大型隊列研究[10]證實，GPR指數(shù)在增加ChE參數(shù)后，具有更高的評估性能。此外，有研究者[11]開發(fā)了融合游離四碘甲狀腺素、PLT、ChE、GGT和年齡等參數(shù)的FibroStage評分方法，證實與APRI、FIB-4、Lok等指數(shù)比較，F(xiàn)ibroStage可更好地用于全面診斷顯著肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化。由于ChE不易受黃疸、輸血制品等其他因素影響，穩(wěn)定性好，未來可作為預(yù)測肝臟疾病進展和預(yù)后的重要指標之一。

PLT具有在內(nèi)皮破裂或血管損傷時介導止血的作用外，還是與肝損傷程度、纖維化階段及疾病預(yù)后密切相關(guān)的參數(shù)[12]。肝修復和再生需要促增殖和抗增殖信號來協(xié)調(diào)組織修復，研究[13-14]顯示PLT在對肝細胞產(chǎn)生促有絲分裂作用的同時，可抑制纖維化形成并啟動纖維溶解途徑。誘導慢性膽汁淤積小鼠PLT減少會導致肝纖維化，從而使肝功能惡化[15-16]。人類PLT可通過分泌肝細胞生長因子抑制嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠的肝纖維化，HGF通過同時阻止肝星狀細胞激活和促進基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達來發(fā)揮抗纖維化作用[17-18]。

PLT是眾多肝臟疾病評分中的重要參數(shù)之一，如肝纖維化評分：APRI[19]、FIB-4[20]、GPR[21]、FibroStage[11]、紅細胞體積分布寬度-血小板比值[22]、球蛋白-血小板模型[23]、肝臟硬度測定值(LSM)與PLT比值[24]，以及以PLT和LSM為基礎(chǔ)的Baveno Ⅵ標準(B6C)[25]等，充分提示PLT在肝臟疾病評估和預(yù)測中的重要性，其地位不容小覷。

綜上，目前越來越多研究證實ChE和PLT參數(shù)在預(yù)測肝纖維化、肝損傷程度和疾病預(yù)后方面具有重要地位。本研究也表明ChE和PLT在預(yù)測非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復期患者48周時發(fā)生肝硬化具有一定效能，是兩項獨立危險因素。這兩項指標檢測費用低廉、且易于應(yīng)用，作為非肝硬化基礎(chǔ)ACLF恢復期患者發(fā)生肝硬化的預(yù)測指標，對此類患者個性化治療及復診建議有較好的指導價值。甚至對以后ACLF恢復期患者規(guī)范的隨訪管理流程制訂有一定參考價值。

因相關(guān)臨床資料完整的病例較為稀缺，本研究具有一定的局限性，是小樣本、單中心、包含不同病因非肝硬化基礎(chǔ)ACLF患者的回顧性研究，可能存在混雜因素影響統(tǒng)計分析結(jié)果，若想獲得能夠更為準確的預(yù)測指標或模型，尚需要大樣本、多中心、針對不同病因的前瞻性研究加以驗證及進一步探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：李珊珊、徐曼曼負責課題設(shè)計，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；段鐘平負責擬定寫作思路；陳煜指導撰寫文章并最后定稿。