程俐 黃健

山東省滕州市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 277599

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由于肺內(nèi)與肺外因素引發(fā)的感染、休克等造成的危重癥疾病。ARDS 具有起病急、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點，報道顯示ARDS 的病死率高達(dá)40.0%～60.0%［1-2］。內(nèi)源性炎癥介質(zhì)大量釋放是ARDS的重要特點，炎癥介質(zhì)是造成繼發(fā)性肺損傷的原因。白細(xì)胞介素（IL）-8是遠(yuǎn)端的細(xì)胞因子，巨噬細(xì)胞被刺激后大量分泌，高IL-8 水平被認(rèn)為是引起瀑布樣炎性反應(yīng)的主要原因［3］；IL-12是B 細(xì)胞及抗原細(xì)胞所產(chǎn)生的一類免疫細(xì)胞因子，其在ARDS 炎癥的發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)聯(lián)尚未明確。本研究探討了IL-8、IL-12 與ARDS 患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)，旨在為臨床治療與預(yù)后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2021 年2 月滕州市中醫(yī)醫(yī)院ICU 接收的ARDS 患者67 例的臨床資料，以ARDS 起病28 d 內(nèi)的結(jié)局作為分組標(biāo)準(zhǔn)，存活組48 例、死亡組19 例?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺槐狙芯拷?jīng)滕州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合2011年歐美重癥醫(yī)學(xué)會專家制定ARDS 的“柏林標(biāo)準(zhǔn)”［4］；（2）年齡≥18 周歲；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者原因放棄治療者；（2）伴嚴(yán)重心、肝、腎臟器官病變；（3）惡性腫瘤；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）自身免疫系統(tǒng)疾?。唬?）未能明確結(jié)局者；（7）入院36 h內(nèi)死亡者。

1.2 臨床資料收集 （1）基礎(chǔ)資料收集。收集患者入院時年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、冠心?。⒉涣忌盍?xí)慣（飲酒、吸煙）等資料；（2）收集患者入院時的白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板（PLT）、中性粒細(xì)胞（N）及氧合指數(shù)（OI），OI=動脈氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）×100%；（3）入院4 h 內(nèi)（入院時）、入院24～36 h（第2 天）采集患者外周靜脈血5 ml 送檢驗科，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清中IL-8及IL-12水平，檢測試劑購自美國TPI公司。

1.3 治療方法及預(yù)后判斷治療方法 參考2006 年中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制定的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南》［5］及2019 年法國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會（SRLF）發(fā)布的《成人早期急性呼吸窘迫綜合征管理指南》［6］的相關(guān)建議，給予抗感染、糾正水電解質(zhì)、酸堿平衡、加強吸痰，并結(jié)合呼氣末正壓（PEEP）、OI，行通氣支持。預(yù)后判斷：參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)［7］，預(yù)后情況統(tǒng)計至發(fā)病28 d，期間出院或轉(zhuǎn)院的患者經(jīng)電話隨訪，仍在滕州市中醫(yī)醫(yī)院住院經(jīng)院內(nèi)信息系統(tǒng)核實后確認(rèn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)行配 對t檢驗；IL-8、IL-12 與ARDS 患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)采用Spearman 相關(guān)性分析；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析IL-8、IL-12 對ARDS 患者預(yù)后的預(yù)測價值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；死亡組的年齡、WBC 及N 計數(shù)均高于存活組，死亡組的OI 低于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組急性呼吸窘迫綜合征患者基線資料比較

2.2 IL-8、IL-12 水平 死亡組入院時及第2 天的IL-8、IL-12 水平均高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組急性呼吸窘迫綜合征患者入院時及入院第2天的IL-8、IL-12水平比較（ng/L，±s）

表2 兩組急性呼吸窘迫綜合征患者入院時及入院第2天的IL-8、IL-12水平比較（ng/L，±s）

注：IL為白細(xì)胞介素

2.3 相關(guān)性分析 入院時及第2天的IL-8、IL-12均與ARDS患者的預(yù)后呈正相關(guān)性（均P＜0.01），詳見表3。

表3 67例急性呼吸窘迫綜合征患者IL-8、IL-12與預(yù)后的相關(guān)性分析

2.4 ROC 分析 ROC 分析顯示，入院時及第2 天的IL-8、IL-12 對預(yù)后均有一定的預(yù)測價值，其中第2 天的IL-8預(yù)測效能最佳，曲線下面積（AUC）為0.815，以第2天的IL-8≥148.00 ng/L 作為ARDS 患者死亡標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度為84.21%，特異度為81.25%。詳見表4及圖1。

表4 IL-8、IL-12預(yù)測67例急性呼吸窘迫綜合征患者結(jié)局的ROC分析

圖1 IL-8及IL-12預(yù)測67例ARDS患者結(jié)局的ROC

3 討 論

ARDS 是以肺泡上皮及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加所引起的非心源性肺水腫為基本的病理改變，由于存在肺泡塌陷及肺泡水腫，導(dǎo)致肺容積下降、肺順應(yīng)性不足，誘發(fā)通氣功能下降，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣/血流比失衡，繼而誘發(fā)低氧血癥。ARDS受到內(nèi)源或外源性因素的影響，體內(nèi)N可黏附在損傷的血管內(nèi)皮表面，造成炎性細(xì)胞調(diào)節(jié)失控，大量的炎癥介質(zhì)將隨N 在肺間質(zhì)與肺泡腔移行，釋放大量的過氧化物、蛋白酶、炎性細(xì)胞因子、活化因子等炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)可參與、加重N 介導(dǎo)的肺損傷，加速機體損傷，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)更為嚴(yán)重［8-9］。

細(xì)胞因子在ARDS 患者肺組織炎性反應(yīng)的發(fā)生、進(jìn)展中扮演了重要角色，促炎性因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8，抑炎因子如IL-4、IL-10、IL-12 相互作用介導(dǎo)了炎癥的發(fā)生和進(jìn)展。IL-8 主要由單核-巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，在抗原刺激下，亦可由上皮細(xì)胞、內(nèi)部細(xì)胞及纖維細(xì)胞所分泌。TNF-α被認(rèn)為是炎性反應(yīng)的啟動因子，TNF-α 可誘導(dǎo)IL-4 及IL-10 的合成，影響炎性反應(yīng)進(jìn)程；IL-10 還可影響其他炎性因子的mRNA 水平［10］，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄過程影響IL-6、IL-8 及IL-12 等炎性因子水平，繼而維持炎性因子平衡。干瑤等［11］誘導(dǎo)了大鼠ARDS 模型，ARDS 大鼠早期即存在IL-8 水平的高表達(dá)，且N 與IL-8 有良好的趨同性。IL-8的高表達(dá)不僅參與了ARDS的炎性反應(yīng)，還與N有趨化及激活作用，高表達(dá)的IL-8將延長N的作用時間，繼而在N 移行過程中引發(fā)更嚴(yán)重的組織損傷。IL-8 引起的N延遲凋亡，還可加重肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，并釋放炎癥介質(zhì)作用于巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，繼而引起瀑布樣的炎性反應(yīng)，造成不可逆的臟器官損傷，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），造成死亡［12］。IL-12 是由B 細(xì)胞及抗原細(xì)胞所產(chǎn)生，IL-12 可刺激活化型T 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Th0 細(xì)胞向Th1 細(xì)胞分化，亦可促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的增殖，發(fā)揮更強的免疫作用。IL-12 可作用于N，提升其吞噬與抗炎能力。研究認(rèn)為IL-4 與IL-10 有弱的調(diào)節(jié)IL-8 與IL-12 表達(dá)的作用，IL-4 與IL-10 的上升可抑制IL-12 的受體表達(dá)，降低IL-12 水平［13］；IL-10 還可經(jīng)抑制IL-8 mRNA表達(dá)途徑，下調(diào)IL-8 的水平。機體正是在促炎與抑炎因子的動態(tài)平衡及互相牽制的變化中實現(xiàn)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，實現(xiàn)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的。

相關(guān)研究顯示，ARDS 患者血清中IL-8 水平與患者的病情程度呈正相關(guān)性，重度ARDS 患者的IL-8 顯著高于輕癥與中度的ARDS 患者［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組ARDS 患者入院時及第2 天的IL-8 水平高于存活組，與文獻(xiàn)報道一致。桑智慧等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者的呼出氣冷凝液的IL-8水平與急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（APACEH Ⅱ）評分、心血管通透性（PVPI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）均呈現(xiàn)了良好的正相關(guān)性；與PaO2/FiO2呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。本研究顯示，無論是入院時及入院第2天的血清IL-8水平均與ARDS患者的預(yù)后呈明顯的正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.444、0.491。這提示血清中IL-8 水平與ARDS 患者預(yù)后密切相關(guān)。IL-12 是抑炎因子，在ARDS 患者中隨促炎因子的上升而上升，隨促炎因子水平的下降而下降，由于IL-12 不僅受到炎癥刺激而分泌，其水平可受到其他炎癥因子的負(fù)反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)影響，ARDS 患者的IL-12 多維持較高水平。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組ARDS 患者入院時及入院第2 天的血清IL-12 水平均高于存活組，且IL-12 水平與ARDS 患者預(yù)后呈明顯的正相關(guān)性。這說明IL-12 亦與ARDS 患者預(yù)后密切相關(guān)。

持續(xù)過度的炎性反應(yīng)及肺纖維化是誘發(fā)ARDS 患者病危的重要因素，長時間的高炎性反應(yīng)還將加重ARDS 患者治療難度，導(dǎo)致抗感染失?。?7-18］。本研究進(jìn)一步分析了IL-8與IL-12在預(yù)測ARDS 患者預(yù)后的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時及第2 天的IL-8、IL-12 在預(yù)測ARDS 患者預(yù)后均有一定的價值，其中第2 天的IL-8 預(yù)測效能最佳，AUC 為0.815，以第2 天的IL-8≥148.00 ng/L 作為ARDS 患者死亡標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度為84.21%，特異度為81.25%。進(jìn)一步說明了IL-8 及IL-12 與ARDS 患者的預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IL 抗體可下調(diào)IL 表達(dá)水平，預(yù)防高IL 水平導(dǎo)致的嚴(yán)重組織損傷，降低ARDS 病死率［19］。因而，結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)IL-8、IL-12 在預(yù)測ARDS 患者預(yù)后的價值，采取積極措施調(diào)節(jié)其水平，有助于改善ARDS患者預(yù)后。

綜上，IL-8 及IL-12 水平與ARDS 患者預(yù)后密切相關(guān)，加強IL-8、IL-12的監(jiān)測可預(yù)測ARDS的預(yù)后結(jié)局。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。