任光昊 韓濤 付楊

（1 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院血管外科,吉林 長春 130033;2 前郭爾羅斯蒙古族自治縣醫(yī)院骨科）

下肢深靜脈血栓形成（DVT）是血管外科中常見的靜脈阻塞性疾病，其病理學(xué)機(jī)制為血栓形成后阻礙靜脈回流，導(dǎo)致下肢腫脹，最為嚴(yán)重的并發(fā)癥為血栓脫落導(dǎo)致的致死性肺栓塞，若不及時(shí)治療，開通阻塞的靜脈，后期則發(fā)展成為DVT 后遺癥（PTS），引發(fā)患肢皮膚靜脈性潰瘍，久治不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，近年來下肢DVT 越來越引起臨床醫(yī)師的重視，特別是老年患者下肢DVT 的發(fā)生率逐年提高。目前治療方法主要有藥物保守治療、切開取栓治療、機(jī)械吸栓治療及經(jīng)導(dǎo)管溶栓（CDT）治療。目前，經(jīng)CDT 是治療急性下肢DVT 的主要方法，D-二聚體（D-D）在DVT 診斷中的價(jià)值已明確〔1，2〕，已寫入多個(gè)臨床指南與專家共識(shí)〔3～5〕，本研究旨在探討下肢DVT 患者行CDT 治療的臨床療效與應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年4 月至2018 年4 月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的急性下肢DVT 經(jīng)CDT 治療的42 例老年患者，其中男24 例，女18 例，年齡70～85 歲，平均76 歲，住院時(shí)間7～15 d，平均（9.6±1.9）d。入組標(biāo)準(zhǔn):急性起病，時(shí)間＜14 d，未接受其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療；入院前經(jīng)下肢靜脈彩超或靜脈造影證實(shí)為下肢DVT；CDT 治療方式相同；現(xiàn)有輔助檢查除外惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn):2 個(gè)月內(nèi)曾行外科大手術(shù)；活動(dòng)性出血或消化性潰瘍；因嚴(yán)重外傷導(dǎo)致的急性下肢DVT；凝血功能障礙；存在抗凝禁忌；近期或新發(fā)的腦血管意外；腫瘤患者預(yù)計(jì)生存期小于1 年；抗凝、溶栓藥物、造影劑過敏者。

1.2 抗凝治療 確診入院后患者均予以普通肝素微泵治療，基礎(chǔ)速度為1 000 U/h，持續(xù)24 h 泵入，每間隔6 h 復(fù)查凝血常規(guī)，使活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）維持在正常范圍的2～3 倍，出院前予以肝素橋接華法林（大于6 個(gè)月）治療，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在2.0～3.0。

1.3 溶栓治療 患者行CDT 治療前均行健側(cè)股靜脈穿刺植入下腔靜脈濾器，預(yù)防CDT 過程中血栓脫落導(dǎo)致的肺動(dòng)脈栓塞（PE）；CDT 治療具體操作如下:取平臥位，足背靜脈埋留置針（術(shù)中手推順行造影），術(shù)區(qū)常規(guī)消毒、鋪巾，以1%利多卡因局麻腘靜脈穿刺處，實(shí)時(shí)手推靜脈順行造影先證實(shí)術(shù)前診斷，再數(shù)字減影血管造影（DSA）定位下穿刺腘靜脈，成功后置入7F 短鞘，導(dǎo)絲配合導(dǎo)管通過血栓閉塞段病變，測(cè)量病變長度后留置5F 溶栓導(dǎo)管（Unifuse），固定導(dǎo)管和導(dǎo)鞘的位置，回病房后持續(xù)微泵尿激酶（25 萬U/6 h），每隔6 h 采靜脈血監(jiān)測(cè)纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（PDF）變化，根據(jù)FIB 結(jié)果調(diào)整尿激酶的用量及速度。CDT 術(shù)后每隔24 h經(jīng)溶栓導(dǎo)管復(fù)查造影，根據(jù)血栓溶解情況酌情調(diào)整溶栓導(dǎo)管的位置。溶栓時(shí)間一般為2～4 d。停止溶栓治療的指征:（1）患肢癥狀好轉(zhuǎn)，如腫脹消退或明顯消退，皮膚張力降低，腓腸肌握痛（-）；（2）FIB＜0.8 g/L；（3）CDT 治療72 h 后癥狀無緩解，復(fù)查造影血栓未見明顯溶解，靜脈管腔仍閉塞；（4）CDT 治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血性并發(fā)癥，如穿刺點(diǎn)、肢體血腫、出血性腦卒中、其他重要臟器出血危及生命。

1.4 下肢周徑的測(cè)量 術(shù)前及術(shù)后第3、5、9、14 天對(duì)雙下肢膝上和膝下15 cm 處（以髕骨正中為起點(diǎn)，分別沿皮膚表面縱向向上、向下測(cè)量15 cm，止點(diǎn)即為需測(cè)量周徑處。周徑的測(cè)量方法:將皮尺寬度的中心置于要測(cè)量處，沿皮膚表面與肢體垂直測(cè)量肢體一周，測(cè)量時(shí)要求皮尺緊貼皮膚、無張力）周徑進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算上述時(shí)間節(jié)點(diǎn)患側(cè)與患側(cè)、患側(cè)與健側(cè)肢體的周徑差，患側(cè)與患側(cè)周徑差=治療前患側(cè)周徑-治療后患側(cè)周徑，患側(cè)與健側(cè)周徑差=患側(cè)周徑-健側(cè)周徑。

1.5 血清D-D、FIB、FDP 監(jiān)測(cè) CDT 術(shù)前及術(shù)后1～7 d分別抽取肘靜脈血，血樣經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝后測(cè)定D-D、FIB、FDP 濃度。

1.6 CDT 療效判定 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組和美國介入放射學(xué)會(huì)制定的DVT 診治指南〔3〕。根據(jù)療效分為再通和未通。血栓溶解率=（溶栓前靜脈通暢度評(píng)分-溶栓后靜脈通暢度評(píng)分）/溶栓前靜脈通暢度評(píng)分×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 CDT 治療情況 接受CDT 治療患者，尿激酶總用量 為（150～325）萬U，平 均（246.6 ±50.6）萬U，溶栓時(shí)間2～4 d，平均（2.3±0.5）d。其中1 例在CDT 治療過程中第3 天出現(xiàn)患肢穿刺點(diǎn)血腫，停用肝素及尿激酶后局部繃帶加壓包扎，血腫未見繼續(xù)增大；1 例在CDT 治療后第2 天出現(xiàn)肉眼血尿，停用肝素及尿激酶后血尿停止。療效判定再通者37 例，未通者5 例。42 例住院期間均無其他不良事件及死亡發(fā)生。

2.2 CDT 治療前后患肢周徑差值比較 CDT 術(shù)后第3、5、9、14 天患肢周徑均較術(shù)前縮小，第5 天時(shí)縮小幅度最大，與第3 天時(shí)相比差異顯著（t=2.015，P=0.047），而第14 天與第9 天比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后第3、9、14 天，膝上、膝下15 cm處患側(cè)與健側(cè)周徑差與治療前相比差異顯著（z=-7.821、-5.153、-3.492，均P＜0.05；z=-6.784、-4.019、-2.095，均P＜0.05 ）。見表1。

表1 手術(shù)前后患側(cè)與健側(cè)周徑差比較〔n=42,M(P25,P75)〕

2.3 CDT 治療前后D-D、FIB、FDP 濃度比較 CDT術(shù)后D-D 水平呈現(xiàn)先增高后降低趨勢(shì)，在第2 天時(shí)濃度達(dá)峰，隨后逐漸下降，至第5 天時(shí)低于術(shù)前水平，至第6 天時(shí)穩(wěn)定在參考范圍內(nèi)，術(shù)后1～3 d、6、7 d時(shí)血漿D-D 濃度較術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-5.789、-7.083、-5.816、-3.623、-6.115，P＜0.05），第4、5 天較術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-0.210，P=0.833；z=-0.935，P=0.350）。CDT 術(shù)后血漿FIB 濃度總體呈下降趨勢(shì)，術(shù)后2～7 d 與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），僅術(shù)后第1 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-1.266，P=0.205）。CDT 術(shù)后血漿FDP 濃度呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)，第2 天時(shí)濃度達(dá)峰，隨后逐漸下降，至第6 天時(shí)低于術(shù)前水平，至第7 天時(shí)穩(wěn)定在參考范圍內(nèi)，術(shù)后1～3 d、7 d 時(shí)血漿FDP 水平與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-4.124、-6.144、-5.453、-7.812，P＜0.05），術(shù)后4～6 d 較術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-1.865、-0.027、-3.671，P＞0.05）。見表2。

表2 手術(shù)前后血漿D-二聚體、FIB 及FDP 水平比較〔n=42,M(P25,P75)〕

續(xù)表2 手術(shù)前后血漿D-二聚體、FIB 及FDP 水平比較〔n=42,M(P25,P75)〕

3 討論

急性下肢DVT 是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內(nèi)的凝結(jié)〔4〕，常累及髂、股總、股淺、腘及小腿靜脈，主要臨床表現(xiàn)為肢體突發(fā)腫脹、疼痛、軟組織張力增高，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)股白腫、股青腫，如不及時(shí)處理可發(fā)生休克及靜脈性壞疽；靜脈血栓一旦脫落可引起肺動(dòng)脈栓塞，大塊血栓脫落時(shí)，引發(fā)的急性肺動(dòng)脈栓塞常引起患者劇烈的胸痛、咯血，最終因右心衰竭而死亡；DVT 慢性期可發(fā)展為PTS，導(dǎo)致足靴區(qū)的脂性硬皮病和久不愈合的潰瘍。CDT 是目前公認(rèn)的治療急性下肢DVT 相對(duì)安全、有效的治療方法〔5〕。但在CDT 過程中，需要反復(fù)多次進(jìn)行靜脈造影以監(jiān)測(cè)溶栓效果，會(huì)增加臨床醫(yī)師及患者的輻射暴露及其所產(chǎn)生的相關(guān)臨床經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此能否通過測(cè)定血清中相關(guān)凝血-纖溶指標(biāo)并結(jié)合臨床癥狀的改善情況來客觀反映血栓溶解的效果成為目前研究的核心，也是臨床醫(yī)師關(guān)心的問題。相關(guān)文獻(xiàn)表明〔6〕，血液中D-D 水平升高說明存在血栓形成或血栓溶解的過程。有研究顯示，D-D 水平在急性血栓形成患者中可顯著增高〔7，8〕。上述證據(jù)說明D-D 在急性下肢DVT 的診斷中具有重要作用。影響人體內(nèi)血栓形成或溶解的重要因素是凝血-纖溶系統(tǒng)的失衡。FIB 被凝血酶水解后形成纖維蛋白單體，后者交聯(lián)成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體〔6〕；同時(shí)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)被激活，纖維蛋白在纖溶酶的作用下裂解成各種FDP，其中最小的片段為D-D〔9〕。因此，D-D、FIB和FDP 可作為反映凝血-纖溶系統(tǒng)變化的分子標(biāo)志物〔10，11〕。本研究發(fā)現(xiàn)，在CDT 治療急性下肢DVT的過程中，血漿中D-D 和FDP 的濃度呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢(shì)，原因在于DVT 患者機(jī)體內(nèi)凝血活性的增強(qiáng)，且容易繼發(fā)纖溶亢進(jìn)〔12，13〕。本研究中經(jīng)CDT治療后D-D、FDP 顯著升高，說明不斷有血栓溶解，溶栓治療有效；D-D 在第2 天血漿濃度達(dá)峰，說明在第2 天時(shí)血栓溶解量最大，隨后水平逐漸下降，但仍高于術(shù)前，說明仍有血栓溶解，但血栓溶解量較前減少；術(shù)后5 d 明顯低于術(shù)前，在6 d 時(shí)接近參考范圍，說明血栓溶解殆盡，隨著機(jī)體代謝血漿水平穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)；且FDP 與D-D 變化規(guī)律相符合。與此同時(shí)，患者的患肢周徑差值逐漸縮小，術(shù)后前5 d 變化最顯著，與D-D 水平的變化相符合。在經(jīng)CDT 治療過程中，尿激酶通過溶栓導(dǎo)管直接與血栓接觸，局部濃度增加，機(jī)體的纖溶系統(tǒng)活性進(jìn)一步增強(qiáng)〔14〕。經(jīng)過肝素抗凝治療后，機(jī)體的凝血活性下降，導(dǎo)致FIB 生成減少，且在纖溶作用下被不斷消耗。FIB 是纖維蛋白前體，其血漿濃度升高表明血液高凝狀態(tài)，濃度下降時(shí)表明有出血傾向。CDT 治療時(shí)D-D 不斷生成，纖維蛋白單體逐漸水解，所以血漿中FIB 不斷減少。本研究結(jié)果說明FIB 不能作為臨床CDT治療急性DVT 的療效評(píng)估指標(biāo)。溶栓治療中尿激酶的應(yīng)用可導(dǎo)致FIB 濃度下降，這就會(huì)增加CDT 治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以FIB 在CDT 治療過程中可以作為調(diào)整劑量或暫時(shí)停用尿激酶的指標(biāo)。

綜上，患肢周徑的變化、血清中FIB、D-D、FDP水平變化可以作為CDT 治療急性下肢DVT 的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，F(xiàn)IB 可以作為調(diào)整或暫時(shí)停用尿激酶的評(píng)價(jià)指標(biāo)，總之，監(jiān)測(cè)患肢周徑、凝血-纖溶指標(biāo)的血漿濃度變化對(duì)CDT 治療老年急性下肢DVT 過程中血栓溶解情況及溶栓效果有重要的臨床指導(dǎo)意義。