周戰(zhàn)梅 王傳賀 江潔 張水先 徐顯海 張權

（景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學影像科,江西 景德鎮(zhèn) 333000）

腦膠質瘤起源于神經上皮組織，是一種最常見的顱內原發(fā)性腫瘤。腦膠質瘤發(fā)病率高、死亡率高，早期臨床表現往往不具備特異性，以腫瘤影響的腦區(qū)對應的神經功能缺失為主，同時常伴有新發(fā)癲癇、慢性進行性頭痛加重等顱內壓增高的癥狀出現，對患者的生命和生存質量威脅極大。目前，腦膠質瘤的主要治療方法為手術切除和放、化療結合的綜合治療，但腫瘤切不干凈、術后復發(fā)率高等都導致了患者預后不良〔1～3〕。世界衛(wèi)生組織（WHO）按病理上的惡性程度將腦膠質瘤分為低級別膠質瘤（WHOⅠ～Ⅱ級）和高級別膠質瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ級），膠質瘤的WHO 分級與患者的治愈率和預后情況息息相關，因此不同分級的腦膠質瘤在治療和處理方法上也大不相同。但病理學分級確定存在一些局限性，首先術前活檢獲取腦組織標本屬于侵入性的有創(chuàng)檢查，對患者有一定傷害；同時由于高度異質的腦膠質瘤和醫(yī)生不同的主觀認知，導致采樣也存在一定誤差。腦膠質瘤的惡性程度和預后評估具有重要的治療意義，因此，在手術前找到一種更優(yōu)的判斷膠質瘤預后的檢測方法很有必要。尤其是對于可能發(fā)生嚴重的術后并發(fā)癥的患者和因為一些高風險因素而無法進行活檢或手術切除腫瘤的患者來說更加重要。

磁共振波譜（MRS）是一種磁共振成像技術，近年來，其在顱內腫瘤方面的應用已比較成熟。MRS可以通過獲取人體的生化代謝信息來判斷組織的生化代謝功能，進而得出組織的相關病理變化，是目前唯一能檢測活體組織代謝產物的無創(chuàng)方法，通常采用氫質子。氫質子磁共振波譜（1H-MRS）磁敏感性好、空間分辨率高，可以通過定量檢測組織內水分子的擴散信息來判斷組織中的癌細胞增殖情況，進而推斷腦組織的腫瘤惡性程度〔4，5〕。且腫瘤的生化代謝信息變化出現的往往比組織結構變化要早，因此1H-MRS 提供的生化代謝信息變化就能比膠質瘤常規(guī)診斷所用的磁共振成像（MRI）所提供的解剖結構變化更早、更準確地出現，這對腦膠質瘤的診斷及預后評估都具有十分重要的意義〔6～9〕。

磁共振光譜學在磁場存在的情況下使用射頻激發(fā)，從自然產生的1H 核獲得信號，以識別和定量代謝物。最常見的腦1H-MRS 譜有3 個主峰，其中一個主要包含膽堿復合物（Cho）的信號，一種主要來自肌酸復合物（Cr），另一種主要來自N-乙酰天冬氨酸（NAA）。在疾病中，也可以觀察到乳酸和流動脂質發(fā)出的信號。本研究旨在探討1H-MRS 評估腦膠質瘤患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 病例入組 回顧性分析景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院確診的腦膠質瘤患者160 例。入組標準:（1）患者經病理診斷確診為腦膠質瘤；（2）臨床資料完善，包括隨訪信息、腫瘤級別、1H-MRS 檢查結果；（3）患者同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準:（1）患者合并其他腫瘤；（2）患者腦部腫瘤為轉移瘤；（3）患者合并其他的嚴重腦部疾??；（4）患者曾參與其他臨床研究

1.2 觀察指標 對MRS 檢查獲得圖像使用儀器自帶軟件包FuncTool 2 進行后處理，在波譜定位圖上選擇ROI。將體素（大小為1 cm×1 cm×1 cm）分別移動至腫瘤瘤體區(qū)域及對側正常腦組織區(qū)等不同部位，在波譜圖上觀察代謝物的變化情況，波譜自帶軟件計算出代謝物NAA 2.02 ppm、Cho 3.2 ppm、Cr 3.02 ppm 等物質的波峰下面積。

1.3 統計學方法 使用R 軟件（V3.5.1）和相關R包進行t檢驗，單因素COX 分析和多因素COX 分析篩選獨立預后因素，繪制Kaplan-Meier 曲線進行生存分析，采用Log-rank 方法進行統計學檢驗。依據多因素COX 回歸分析建立評估預后的列線圖。

2 結果

2.1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較 腦膠質瘤患者腫瘤組織Cho/Cr 比值顯著高于對側正常腦組織（P＜0.05），NAA/Cho、NAA/Cr 比值顯著低于對側正常腦組織（P＜0.05），見表1。

表1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較(,n=160)

表1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較(,n=160)

2.2 腦膠質瘤患者預后因素COX 分析 單因素COX 分析表明，Cho/Cr 和NAA/Cho 是腦膠質瘤患者的預后因素（P＜0.05）；多因素COX 分析表明，Cho/Cr 和NAA/Cho 是腦膠質瘤患者的獨立預后因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦膠質瘤患者預后單因素和多因素COX 分析

2.3 Cho/Cr 和NAA/Cho 比值生存分析 NAA/Cho 比值高的患者比NAA/Cho 比值低的患者預后好（P＜0.05）；Cho/Cr 比值低的患者比Cho/Cr 比值高的患者預后好（P＜0.05）。見圖1。

圖1 Cho/Cr 和NAA/Cho 比值生存分析

2.4 列線圖模型構建 通過COX 多因素回歸分析，基于患者腦膠質瘤級別、Cho/Cr、NAA/Cho 比值構建了列線圖評分模型，預測腦膠質瘤患者生存率，見圖2。

圖2 基于患者腦膠質瘤級別、Cho/Cr、NAA/Cho 比值的列線

3 討論

鄧漢生等〔10〕發(fā)現Cho/Cr、NAA/Cho 和Lip 峰可以用于區(qū)分低級別腦膠質瘤和高級別腦膠質瘤，且基于Cho/Cr、NAA/Cho 和Lip 峰構建了腦膠質瘤的分級診斷模型。但這一結果具有爭議。在所有已發(fā)表的研究中，代謝信號強度在膠質細胞腫瘤的組織病理分級內有很大的變異系數，且在不同級別之間有重疊。此外，不同等級之間的代謝變化趨勢不一致。例如，在一些研究中，Cho/Cr 比值沒有隨著分級的增加而遞增〔7～10〕，在一些研究中，NAA 水平并沒有隨著分級的增加而遞減，而是在高級別時高于中級級別，或者在中級級別中高于低級別〔11～13〕。這些變異和重疊排除了1H-MRS 波譜用于膠質瘤分級診斷的可能性。這可能與腫瘤的異質性及1HMRS 本身技術相關。但最近研究表明，腫瘤內的流動脂質與腫瘤細胞的微觀壞死有關〔10〕，這導致1HMRS 波譜在體內觀察到的流動脂質可能與個體患者的預后獨立相關的假設。

本研究發(fā)現，腦膠質瘤患者腫瘤組織Cho/Cr 比值顯著高于對側正常腦組織，NAA/Cho、NAA/Cr 比值顯著低于對側正常腦組織，與之前研究結果相符合〔11〕。且有研究進一步發(fā)現，腦膠質瘤組織周圍水腫區(qū)域Cho/Cr、NAA/Cho、NAA/Cr 呈現出同樣的變化趨勢，可能是因為腫瘤組織侵犯導致的；在臨床上可輔助決定手術切除范圍〔12～15〕。有研究證實，Cho值在腦膠質瘤腫瘤組織中顯著高于正常組織，而NAA 值在腦膠質瘤組織中顯著降低〔16，17〕。Cho 與細胞濃度和細胞膜修復相關，其在腦膠質瘤組織中升高可能與腫瘤細胞的分裂增殖相關〔12〕。NAA 被公認為是神經元的標志物。在腦膠質瘤組織中，大量神經元遭到腫瘤細胞破壞與取代，這可能是NAA在腫瘤組織中下降的原因〔13〕。Cr 值的大小與能量代謝狀態(tài)相關。當代謝活躍時，Cr 值減退；當代謝停滯時Cr 值增加。有研究表明，Cr 在腦膠質瘤組織中變化幅度較小〔17〕。Cho、NAA、Cr 在腦膠質瘤組織中的變化趨勢決定了其比值的變化趨勢。既往用1H-MRS 波譜對人類星形細胞腫瘤手術標本提取物的研究表明，隨著惡性程度的增加，膽堿與肌酸的比率增加，NAA 與肌酸的比率降低〔18，19〕。星形細胞腫瘤患者的1H-MRS 譜研究表明，體內代謝特征與星形細胞腫瘤的組織病理學分級有相似的相關性〔18，19〕。在膠質瘤中，23%的光譜中有脂質存在，這些脂質在組織病理學分級較高的腫瘤中發(fā)生率較高。這與在完整的手術標本中發(fā)現的較高級別星形細胞腫瘤含有流動脂質的發(fā)現一致，其數量與顯微細胞壞死的數量相關〔18，19〕。

本研究結果表明，NAA/Cho 和Cho/Cr 與腦膠質瘤患者的預后相關。但Cho/Cr、NAA/Cho 公認具有良好的穩(wěn)定性，且可以反映脂質代謝的情況及腫瘤細胞的增殖分裂，可能是潛在預后標志物。本研究構建的殘線圖評分模型可以為臨床上預測腦膠質瘤患者的預后提供依據。本研究也存在一些不足。一是需要外部數據對構建的模型進行驗證和校準，提高模型預測的準確性和可信度；二是本研究的樣本量偏小，需要進一步擴大樣本量；三是構建模型的指標單一，可以納入更多的臨床指標或腫瘤學標志物構建多維度指標；四是1H-MRS 具有一定局限性，包括1H-MRS 譜定位到感興趣區(qū)域技術的不均勻性和來自頭骨或頭皮的污染脂質信號及相互重疊的脂質和乳酸信號。

綜上，基于1H-MRS 檢查NAA/Cho 和Cho/Cr是腦膠質瘤患者的獨立預后因素，可用于評估腦膠質瘤患者的預后。