黃林歡 周厚仕 林琬 林麒

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)NTM菌種190余種，14個(gè)亞種，其中僅少部分對(duì)人體致病，屬條件致病菌[1-4]。依據(jù)生長(zhǎng)速度，NTM分為快速生長(zhǎng)型和緩慢生長(zhǎng)型[2-3]。NTM可以侵犯肺、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚等人體組織及器官，引起相應(yīng)病變，并且部分NTM病與結(jié)核病臨床表現(xiàn)類似[1]，臨床誤診率高，加之NTM對(duì)臨床常用的抗分枝桿菌藥物耐藥，治療療程長(zhǎng)，效果多不確切。為此，筆者分析NTM病患者的臨床表現(xiàn)及治療情況，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)知。

資料和方法

1.研究資料：采用回顧性研究的方法，搜集2016—2020年廣東省汕頭市中心醫(yī)院確診的17例NTM病患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征、既往疾病史、臨床癥狀及體征、病變部位、菌種分布、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及預(yù)后情況等。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識(shí)》[1]或《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[5]。NTM肺病的診斷為具有呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)全身性癥狀，經(jīng)胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)空洞性陰影、多灶性支氣管擴(kuò)張及多發(fā)性小結(jié)節(jié)病變等，排除其他肺部疾病，并符合以下條件之一：(1)2份分開送檢的痰標(biāo)本NTM培養(yǎng)陽性并鑒定為同一致病菌，和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)為同一致病菌；(2)支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)1次陽性。肺外NTM病的診斷為具有局部和(或)全身性癥狀，經(jīng)相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)有肺外組織、器官病變，已排除其他疾病，病變部位穿刺物或活檢組織NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)陽性。15例患者臨床標(biāo)本采用羅氏培養(yǎng)基(L-J)、對(duì)硝基苯甲酸(PNB)及噻吩-2-羧酸肼(TCH)鑒別培養(yǎng)基初步確定為NTM，并經(jīng)TB-DNA鑒定排除結(jié)核分枝桿菌，用PCR熔解曲線法進(jìn)行NTM菌種鑒定；2例患者臨床標(biāo)本采用高通量二代測(cè)序法進(jìn)行NTM檢測(cè)及菌種鑒定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

1.基本狀況：17例NTM病患者中，包括男11例，女6例；年齡范圍為25～85歲，其中，14～45歲者5例，46～59歲者1例，≥60歲者11例。11例為NTM肺病，3例為NTM皮膚軟組織病，1例為NTM淋巴結(jié)病，1例為NTM肝膿腫，1例為NTM顱內(nèi)感染。

2.菌種分布：17例患者中，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌者7例、膿腫分枝桿菌者3例、鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群者2例、龜分枝桿菌膿腫亞種者2例、鳥分枝桿菌者1例、海分枝桿菌者1例、偶發(fā)分枝桿菌者1例。其中，快速生長(zhǎng)型NTM者6例，緩慢生長(zhǎng)型NTM者11例。

3.影像學(xué)改變：11例NTM肺病患者均完善了胸部CT檢查，病變均累及雙肺；其中，9例見多發(fā)斑片影，7例見支氣管擴(kuò)張，7例見纖維條索影，6例見縱隔淋巴結(jié)腫大，5例見空洞，5例見多發(fā)結(jié)節(jié)影，4例見少量胸腔積液，1例見肺實(shí)變。

4.共病情況：17例患者中，有15例合并基礎(chǔ)疾病。其中，2例患AIDS，1例患慢性阻塞性肺疾病合并多發(fā)性骨髓瘤，1例患腎病綜合征(糖皮質(zhì)激素治療)，3例患支氣管擴(kuò)張，2例皮膚軟組織NTM病為外傷后感染，1例患梅毒，2例患者慢性病毒性乙型肝炎合并支氣管擴(kuò)張，2例患慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張，1例患糖尿病。

5.治療分析：17例患者中，15例于本院進(jìn)行抗NTM治療，1例確診后轉(zhuǎn)院治療，1例拒絕治療。15例于本院進(jìn)行抗NTM治療患者均為聯(lián)合用藥治療，治療方案見表1。

表1 15例非結(jié)核分枝桿菌病患者的治療藥物方案

6.轉(zhuǎn)歸情況：17例患者中，2例失訪(1例NTM肺病、1例NTM肝膿腫)。15例患者中，2例仍在治療中(1例已治療6個(gè)月，1例已治療1年余)，3例死亡(1例NTM肺病，1例NTM淋巴結(jié)病，1例 NTM皮膚軟組織病)，10例已停止治療(2例治療療程為2～3年，8例治療療程1～2年)。2例仍在治療的患者中，1例為NTM顱內(nèi)感染，臨床癥狀緩解，復(fù)查腦脊液指標(biāo)正常；1例為NTM肺病，臨床癥狀緩解，痰涂片及培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT顯示病灶大部分吸收。10例已停止治療的患者中，2例為NTM皮膚軟組織感染患者，臨床癥狀均緩解；8例為NTM肺病患者，其中，6例臨床癥狀緩解，復(fù)查胸部CT提示病灶大部分吸收，無痰故未復(fù)查痰檢；2例臨床癥狀緩解，痰涂片及培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT病灶大部分吸收。

討 論

NTM為條件致病菌，NTM病的危險(xiǎn)因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素[1]。本研究中，15例患者合并基礎(chǔ)疾病。11例NTM肺病患者中，8例患者存在結(jié)構(gòu)性肺病。1例NTM淋巴結(jié)病患者長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素。1例NTM肝膿腫患者患AIDS。1例NTM顱內(nèi)感染患者為青年男性，無明確基礎(chǔ)病，長(zhǎng)期于戶外做建筑工作，其感染可能與環(huán)境因素相關(guān)。鳥分枝桿菌復(fù)合群(MAC)在全球各大洲均為主要感染菌種[6-8]。本研究中菌種分布也以MAC為主，包括7例胞內(nèi)分枝桿菌、2例鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群、1例鳥分枝桿菌者，其次為膿腫分枝桿菌，該結(jié)果與各地區(qū)基本研究一致。本研究中菌種的鑒定以培養(yǎng)為主，實(shí)驗(yàn)室診斷水平的發(fā)展，如二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，有助于進(jìn)行更精確的鑒定。

NTM肺病是最常見的NTM病。本研究中患者也以NTM肺病為主。NTM肺病的影像學(xué)無明顯特異性，胸部CT多表現(xiàn)為斑片及小斑片樣實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、支氣管擴(kuò)張影、空洞影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等，而胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結(jié)腫大少見，通常多種病變形態(tài)混雜存在[1，9]。本研究中所有NTM肺病患者病變均累及雙肺，以多發(fā)斑片影、支氣管擴(kuò)張、纖維條索影、空洞、結(jié)節(jié)影為主要表現(xiàn)，多種病變形態(tài)共存。結(jié)合菌種鑒定及胸部CT影像學(xué)檢查，有助于明確疾病診斷，治療后隨訪胸部CT掃描，有助于判斷治療療效。

NTM對(duì)常見的抗結(jié)核藥物耐藥嚴(yán)重，治療存在難度。本研究中大部分患者進(jìn)行了抗NTM治療，依據(jù)菌種鑒定結(jié)果、胸部CT表現(xiàn)、基礎(chǔ)疾病等聯(lián)合用藥。克拉霉素和阿奇霉素屬于新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，是近20年來治療NTM病最為重要的藥物，尤其對(duì)于MAC病。乙胺丁醇和阿米卡星是治療NTM病常用且有效的藥物。莫西沙星對(duì)緩慢生長(zhǎng)型NTM作用較強(qiáng)。對(duì)于快生長(zhǎng)型NTM，亞胺培南/西司他丁具有較強(qiáng)的抗菌活性；頭孢西丁對(duì)膿腫分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性；利奈唑胺對(duì)龜分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性；對(duì)膿腫分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌具有一定的抗菌活性[1]。根據(jù)轉(zhuǎn)歸情況，本研究患者中治療效果好轉(zhuǎn)者占大多數(shù)，但有3例死亡，其中1例死亡患者為NTM肺病，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，治療方案為克拉霉素聯(lián)合莫西沙星，死亡原因未排除藥物耐藥及治療強(qiáng)度不夠合理；1例死亡患者為NTM淋巴結(jié)病，其長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療，胸部CT可見雙肺病灶，后就診上級(jí)醫(yī)院，家屬口述合并顱內(nèi)感染，現(xiàn)考慮可能為免疫功能低下引起播散性NTM病；1例死亡患者為NTM皮膚軟組織感染，菌種鑒定為海分枝桿菌，其于我院治療效果差，后就診上級(jí)醫(yī)院，死因不詳。NTM病的治療效果與患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、肺部病變情況、治療方案的合理性、治療藥物的耐受性、患者服藥的依從性、治療療程等均有關(guān)，并且停藥后需進(jìn)一步隨訪是否復(fù)發(fā)。

綜上，本研究回顧分析了17例NTM病患者的臨床特征、診斷情況、菌種分布，以及治療及預(yù)后情況。NTM可累及不同臟器，以NTM肺病多見，也可見NTM皮膚感染、淋巴結(jié)病，甚至NTM顱內(nèi)感染。NTM病臨床表現(xiàn)無明確特異性，診斷依賴細(xì)菌學(xué)結(jié)果，需臨床醫(yī)生提高警惕性。確診的NTM病需進(jìn)行抗分枝桿菌治療，因不同菌種存在不同耐藥模式，在診療中，應(yīng)完善藥物敏感性試驗(yàn)。