陳靜 趙鵬

抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI)是指在抗結(jié)核治療過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過程[1]。據(jù)相關(guān)文獻報道，其發(fā)生率約為2%～28%[2-4]。ATB-DILI的發(fā)生將會造成結(jié)核病患者陰轉(zhuǎn)率低、結(jié)核病灶惡化占比高、治療成功率低[5]、治療中斷或失敗、誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，甚至導(dǎo)致患者急性肝功能衰竭而死亡，病死率可達27.3%[6]。目前，針對ATB-DILI危險因素的研究多是小樣本，且貴州省也尚未見相關(guān)報道。鑒于此，筆者對7043例結(jié)核病患者中發(fā)生ATB-DILI的患者臨床資料進行分析，為早期識別結(jié)核病高危人群及其相關(guān)危險因素，減少ATB-DILI發(fā)生，制定合理抗結(jié)核治療方案，提高結(jié)核病治愈率提供數(shù)據(jù)參考，并為貴州省ATB-DILI防治提供依據(jù)。

資料和方法

1.一般資料：回顧性收集2014年1月至2016年12月貴陽市公共衛(wèi)生救治中心收治的7043例結(jié)核病患者臨床資料，對患者的年齡、性別、飲酒(酗酒)、營養(yǎng)狀況、并發(fā)基礎(chǔ)肝病、使用保肝藥物等資料進行病例對照分析。其中，男性4254例(60.40%)，女性2789例(39.60%)，年齡范圍為3個月至93歲，中位年齡為38(22，56)歲；≥60歲1412例(20.05%)，<60歲5631例(79.95%)。

2.入組標(biāo)準(zhǔn)：所有納入患者均符合《WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]和《WS 196—2001 結(jié)核病分類》[8]，均接受抗結(jié)核藥物治療且治療期間隨訪資料完整。并對脂肪肝、病毒性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎等所引起的肝功能異常者予以剔除。

3.相關(guān)定義：(1)年齡：以60歲為分界點，分為<60歲和≥60歲。(2)飲酒史：分為現(xiàn)在飲酒(每周飲酒4 d或更多，持續(xù)時間至少1年，并且曾在過去1年中持續(xù)飲酒)、曾經(jīng)飲酒(每周飲酒4 d或更多，持續(xù)時間至少1年，但在研究之前已經(jīng)停止飲酒)和從不飲酒(既不是現(xiàn)在飲酒，也不是曾經(jīng)飲酒)[9]及酗酒(乙醇測量女性≥20 g/d，男性≥40 g/d，5年以上)。(3)營養(yǎng)不良：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5和血漿白蛋白(ALB)≤35 g/L。(4)并發(fā)基礎(chǔ)肝?。翰l(fā)乙型和丙型病毒性肝炎等慢性肝病。

4.ATB-DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[1]標(biāo)準(zhǔn)，即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)和(或)總膽紅素(TBIL)≥2倍ULN；或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和TBIL同時升高，且至少一項≥2倍ULN。并根據(jù)患者住院病史、是否服用抗結(jié)核藥物，排除其他原因所致肝功能損傷，結(jié)合RUCAM(Roussel Uclaf Causali Assessment Method)量表判斷因果關(guān)系，將RUCAM評分≥3分判斷為ATB-DILI。

5.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布的計量資料采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”表示，兩樣本的比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用“例，構(gòu)成比/率(%)”表示，兩組間的比較采用χ2檢驗；采用二分類多因素logistic 回歸分析患者發(fā)生ATB-DILI的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.發(fā)生ATB-DILI患者情況：7043例結(jié)核病患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后中，發(fā)生ATB-DILI的患者319例(ATB-DILI組)，發(fā)生率為4.53%，其中，男性179例(56.11%)，女性140例(43.89%)，中位年齡37(21，52)歲。未發(fā)生ATB-DILI的患者6724例(95.47%，無ATB-DILI組)，中位年齡為38(22，56)歲，兩組患者年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.799，P=0.072)。

2.單因素分析：結(jié)果顯示，年齡、飲酒史、營養(yǎng)不良及并發(fā)基礎(chǔ)肝病在發(fā)生與未發(fā)生ATB-DILI的患者中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，而性別、使用護肝藥物在兩組患者中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 7043例結(jié)核病患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的單因素分析

續(xù)表1

3.多因素logistic回歸分析：將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)有意義的因素作為自變量，將發(fā)生ATB-DILI作為因變量，變量賦值見表2。logistic回歸分析顯示：≥60歲是發(fā)生ATB-DILI的保護因素；女性、現(xiàn)在飲酒、營養(yǎng)不良和并發(fā)基礎(chǔ)肝病是發(fā)生ATB-DILI的危險因素，見表3。

表2 變量賦值表

表3 7043例結(jié)核病患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的多因素logistic回歸分析

討 論

抗結(jié)核藥物治療時間較長，需要多種藥物聯(lián)合使用，且多數(shù)藥物均需通過肝臟代謝，藥物間相互作用導(dǎo)致的ATB-DILI風(fēng)險增加是不容忽視的臨床問題。盡管ATB-DILI是抗結(jié)核治療中比較常見的不良反應(yīng)，但因DILI的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，不同文獻對不同種族、社會經(jīng)濟狀況以及預(yù)防性保肝治療等報道的發(fā)生比例差別較大。例如，歐美國家的發(fā)生率較低，英國、西班牙、土耳其和美國分別為4%、3.2%、3.3%和<1%[4, 10]；而亞洲和非洲國家較高，印度和埃塞俄比亞的研究結(jié)果分別為3.8%～10.0%[11]和14.9[12]。與本研究ATB-DILI的發(fā)生率(4.53%)相比較，可以看出本研究稍高于歐美國家的發(fā)生率，處于亞洲和非洲國家的低值，但考慮到這是貴陽市2014—2016年的數(shù)據(jù)，且這一數(shù)據(jù)也低于此前我國報道的10.6%～12.9%[13-14]，故筆者認(rèn)為目前的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)該優(yōu)于本研究，這將給我們下一步的研究提供方向。分析貴陽市ATB-DILI降低的原因，可能與近些年臨床醫(yī)師更關(guān)注并重視抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，警惕ATB-DILI的發(fā)生，謹(jǐn)慎并合理地制定高危人群個體化治療方案，同時予以預(yù)防性保肝治療以進一步降低ATB-DILI的發(fā)生率有關(guān)。

有研究報道，高齡是抗結(jié)核治療過程中發(fā)生ATB-DILI的危險因素[1]，認(rèn)為隨著年齡的不斷增加，機體的生理機能在不斷下降，明顯影響著藥物的藥代動力學(xué)，使肝臟毒性的風(fēng)險加大[15]。但本研究中年齡≥60歲的老年患者不是ATB-DILI的危險因素，這可能與≥60歲患者和<60歲患者的例數(shù)差別較大，可能對結(jié)果造成一定影響有關(guān)，也可能是臨床醫(yī)師較為關(guān)注高齡患者的ATB-DILI發(fā)生情況，在制定化療方案時非常謹(jǐn)慎，更傾向于選擇那些肝毒性較小的藥物，例如利福噴丁替換利福平、左氧氟沙星替換吡嗪酰胺，并且根據(jù)老年患者不同身體狀況，逐一制定個體化抗結(jié)核方案；在治療過程中也密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，定期監(jiān)測肝腎功能指標(biāo)，一旦出現(xiàn)輕微異常則及時處理；加之老年患者的治療依從性較高，監(jiān)測管理也容易規(guī)范，這些都極大地降低了老年患者的ATB-DILI發(fā)生率，這也提示我們，醫(yī)者的專業(yè)水平和責(zé)任心，以及患者良好的治療依從性可以明顯降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。另外，此次收治的患者多集中在60歲以下，可能存在著生活方式不健康、服藥和管理依從性不佳的現(xiàn)象，這些均會影響患者的肝臟代謝[16]。

研究結(jié)果還顯示，女性、現(xiàn)在飲酒、營養(yǎng)不良，以及并發(fā)基礎(chǔ)肝病均是發(fā)生ATB-DILI的危險因素。但目前尚無定論認(rèn)為性別是ATB-DILI的危險因素。有文獻對馬格里布的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，女性相比于男性更易受到ATB-DILI的影響，男性發(fā)生ATB-DILI的幾率低于女性[16]，與本研究結(jié)果一致。這可能與女性患者的藥代動力學(xué)變化有關(guān)，即女性肝微粒體酶水平較低，導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化較慢，更易發(fā)生藥物肝毒性[17]。但我國學(xué)者吳玉華和武謙虎[14]對1949例結(jié)核病患者的研究發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)生ATB-DILI的危險性要高于女性，這可能與男性酗酒及家庭社會壓力較大等因素有關(guān)，并且該研究為檢索文獻分析，所納入的人群、地區(qū)、診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，也可能會對結(jié)果造成影響。

長期飲酒會對肝臟造成沉重的負(fù)擔(dān)，使得肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死和病變，導(dǎo)致肝臟代謝和解毒能力下降，從而引起藥物在肝內(nèi)蓄積，造成肝臟損傷。因此，飲酒的患者發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險明顯高于非飲酒者，而酗酒者發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險是非酗酒者的3倍左右[18]，這些數(shù)據(jù)雖然稍高于本研究的2.2倍，但考慮與本研究患者包含飲酒者的范圍更廣有關(guān)。

對于營養(yǎng)不良的研究認(rèn)為，營養(yǎng)不良可能會降低藥物代謝酶活性，使得肝臟固有清除率下降，肝抗氧化作用弱化，進一步造成藥物在肝臟蓄積，從而引起肝損傷[19]。Naidoo等[20]對南非患者的一項調(diào)查顯示，低蛋白血癥是發(fā)生ATB-DILI的獨立危險因素。我國的一項研究進一步表明，低白蛋白血癥不僅是抗結(jié)核治療過程中的危險因素，其危險程度還是白蛋白正常者的3倍[13]。而印度的一項研究將BMI<18.5定義為營養(yǎng)不良，認(rèn)為低BMI是發(fā)生ATB-DILI的危險因素[21]。本研究將白蛋白≤35 g/L 定義為營養(yǎng)不良，結(jié)果顯示營養(yǎng)不良者發(fā)生ATB-DILI的危險性是正常者的2倍左右。這些均說明營養(yǎng)不良與結(jié)核病患者發(fā)生ATB-DILI密切相關(guān)，治療過程中，重視營養(yǎng)支持治療也是結(jié)核病患者良好治療效果的保證。

并發(fā)基礎(chǔ)肝病的結(jié)核病患者抗結(jié)核治療過程中發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險遠(yuǎn)高于無基礎(chǔ)肝病患者，認(rèn)為與其存在著肝細(xì)胞和肝組織的相關(guān)損傷，肝藥酶活性及機體抵抗力弱化，使其對藥物及代謝產(chǎn)物的清除率下降或使血中藥物半衰期延長，從而促進ATB-DILI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[22]。但其發(fā)生率國內(nèi)外報告不一。雷建平和鄧國防[23]報道，有乙型病毒性肝炎患者的ATB-DILI發(fā)生率為58.5%，有基礎(chǔ)肝病患者的ATB-DILI發(fā)生率為40.4%，遠(yuǎn)高于無基礎(chǔ)肝病患者的12.3%。而Park等[24]認(rèn)為，慢性肝病患者的ATB-DILI發(fā)生率為22%，其中43.8%并發(fā)丙型病毒性肝炎的患者出現(xiàn)肝損傷。本研究也再次證明，患者并發(fā)基礎(chǔ)肝病是治療過程中發(fā)生ATB-DILI的危險因素，且約是未并發(fā)基礎(chǔ)肝病者的2倍。更多相關(guān)文獻也報道，當(dāng)患者并發(fā)病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等基礎(chǔ)肝病時，均會增加ATB-DILI的發(fā)生率，降低治療效果，影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局[25-28]。這些均提示應(yīng)在抗結(jié)核治療前對患者進行肝功能篩查，對并發(fā)基礎(chǔ)肝病的結(jié)核病患者，應(yīng)綜合評估其結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險因素等，在密切監(jiān)測下，選擇對肝臟損傷較小的抗結(jié)核藥物并積極保肝治療。

目前，臨床上對抗結(jié)核治療是否給予預(yù)防性保肝藥物存在著一定的爭議，主要是缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。現(xiàn)在較為一致的觀點認(rèn)為，建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，而對無高危因素的患者給予預(yù)防性保肝是否能減少ATB-DILI的發(fā)生尚缺乏證據(jù)[1]。在本組患者抗結(jié)核治療過程中，48.83%的患者未給予保肝藥物，這些患者均為無基礎(chǔ)肝病、無長期飲酒史、入院時患者營養(yǎng)狀況尚可、肝功能指標(biāo)無異常的低危人群；而且，本研究的數(shù)據(jù)也未發(fā)現(xiàn)治療過程中未使用保肝藥物與ATB-DILI的發(fā)生有相關(guān)性。

綜上所述，在結(jié)核病臨床治療中，應(yīng)謹(jǐn)慎對女性、現(xiàn)在飲酒、營養(yǎng)不良，以及并發(fā)基礎(chǔ)肝病等高危人群進行聯(lián)合抗結(jié)核治療。首先應(yīng)進行全面的評估，制定適合這些高危人群的抗結(jié)核方案，嚴(yán)密監(jiān)測其肝功能，一旦出現(xiàn)指標(biāo)異常，應(yīng)立即根據(jù)肝損傷程度考慮是否調(diào)整治療方案或停藥，規(guī)范使用保肝藥物，降低ATB-DILI的發(fā)生率。由于本文是建立在貴陽市科技計劃項目(筑科合同〔2018〕1—47號)上，納入了2014—2016年的患者，對研究時效性有一定影響，但該階段診治情況穩(wěn)定，患者例數(shù)較多，認(rèn)為具有一定的代表性。