沈文同 張毅斌 賈亞軍 賀曉東 蔣徐銘

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放療科，上海市 200025

乳腺癌保乳手術加根治性放療是治療乳腺癌的常規(guī)途徑，臨床上已充分證明保乳術后加放療的療效等同于乳腺癌根治術[1]，并且隨著放療技術的發(fā)展，調(diào)強技術用于乳腺癌的治療越來越普遍，研究也證明了調(diào)強技術在乳腺癌保乳術后放療中的優(yōu)勢[2-3]。而近年來在調(diào)強技術的選擇上，相對于逆向調(diào)強(Intensity modulated radiation therapy,IMRT)，正向調(diào)強(forward intensity modulated radiation therapy,forward-IMRT)技術也可以稱為野中野調(diào)強(Field-in-field intensity modulated radiation therapy,FIF-IMRT)，在乳腺癌的保乳治療中被更多的廣泛應用。其計劃設計與逆向調(diào)強計劃不同，一般采用X線6MV設計正向調(diào)強計劃，但是采用的線束都是使用常規(guī)的有均整濾過器線束(Flattening Filter，2FF)。本研究準備采用無均整濾過器的線束(Flattening Filter Free，3FFF)設計乳腺癌的正向調(diào)強計劃，利用3FFF線束的尖脈沖形的profile分布來抵消乳腺組織自然弓起來的外形，與用2FF線束設計的計劃進行比較，研究3FFF是否達到更好的劑量學效果，為臨床正向調(diào)強計劃選擇線束提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機選取2019年7—12月6例在我院收治的左側(cè)乳腺癌保乳術后放療的患者，年齡43～51歲，平均年齡46.5歲；心肺功能正常，全部為浸潤性導管癌，無腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及鏡下切緣陰性，預備進行全乳照射。

1.2 設備 Philips Brillance大孔徑16排CT模擬定位機，CIVCO公司乳腺體位固定裝置(紅色臂托)，美國瓦里安公司Eclipse13.6版本計劃系統(tǒng)，治療加速器為瓦里安公司edge。

1.3 CT模擬定位 用Philips大孔徑16排CT模擬機行螺旋CT掃描，病人使用CIVCO公司紅色臂托固定板定位，上肢上舉，平躺仰臥位，頭偏向健側(cè)乳腺，體表標記激光定位線。平靜狀態(tài)下CT掃描范圍為胸廓入口上5cm到肺底下5cm，掃描層厚3mm，掃描后圖像用DICOM傳輸至瓦里安Eclipse13.6計劃系統(tǒng)。

1.4 靶區(qū)與關鍵器官勾畫 由放療醫(yī)師根據(jù)靶區(qū)勾畫標準勾畫臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)，雙側(cè)肺、心臟、脊髓等關鍵器官(OAR)。

1.5 處方劑量與常規(guī)2FF線束計劃設計 處方劑量為大分割267cGy/次，15次，設計正向調(diào)強計劃，采用常規(guī)2FF線束X線6MV設計。依據(jù)PTV頭腳方向外放0.5cm，胸壁往外往前外放1.5cm，內(nèi)側(cè)和后界不放，生成P-PTV，再對P-PTV設計切線方向的1對外放margin 0.5cm的適形對穿野，給予處方劑量為大分割267cGy/次，15次，90%PTV的體積達到267cGy。計算劑量后調(diào)節(jié)權重，使得處方劑量線基本包繞靶區(qū)PTV，最大劑量Max不超過處方劑量的125%，然后開始加子野，按照分級調(diào)整的方式逐級降低劑量最高點。從高到低進行調(diào)整，最后通過幾節(jié)的調(diào)制使得最高劑量<108%。

一般分級調(diào)整時按照外切、內(nèi)切射野方向輪換調(diào)制，根據(jù)需要也會在某個方向多加幾個射野進行調(diào)制；另外再對劑量冷點進行調(diào)整，通過補加小射野的方式使得PTV最小劑量Min不小于處方劑量的80%。

1.6 3FFF線束計劃設計 處方劑量同常規(guī)線束，正向調(diào)強計劃設計時采用3FFF線束6MV設計，靶區(qū)仍然同上生成P-PTV，外放margin 0.5cm，設計過程與常規(guī)線束類似。但是調(diào)制時是從靶區(qū)中間層面的中央開始生成各級子野降低Max劑量，從中間到頭腳的方向進行逐級調(diào)制，這點與常規(guī)線束不同，這是因為采用了3FFF線束，其射野中心的劑量最高，并向射野邊上遞減，造成Max點先出現(xiàn)在乳腺靶區(qū)中間層面；而常規(guī)線束調(diào)制時Max點先出現(xiàn)在乳腺靶區(qū)外側(cè)即乳頭所在的區(qū)域，調(diào)制時是從外向里生成子野進行Max劑量調(diào)制。在計劃設計過程中發(fā)現(xiàn)用3FFF線束設計計劃時，過程很順暢，一般不需要用小野補量，就可以達到處方劑量要求，這點相對于常規(guī)線束來說是明顯的優(yōu)點；常規(guī)線束設計過程中往往不順暢，會出現(xiàn)Max劑量調(diào)不下來，或者調(diào)下來卻出現(xiàn)PTV處方劑量不足的情況，或者Min劑量需要多次小野補量才能提上來，導致有的正向計劃難以使靶區(qū)高量、低量都達到處方劑量的要求。

1.7 計劃評估與比較 將常規(guī)2FF線束與3FFF線束設計的計劃相互比較，比較的指標有PTV的D2、D98、Dmean、適形度指數(shù)(Conformity index，CI)、均勻性指數(shù)(Homogeneity index，HI)。CI=(Vt，ref/Vt)×(Vt，ref/Vref),HI=(D2-D98)/D處方，其中Vt為靶區(qū)的體積，Vt,ref為參考等劑量線面所包繞的靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量面所包繞的所有區(qū)域的體積，D2為2%的靶區(qū)體積所得到的劑量，D98為98%的靶區(qū)體積所得到的劑量，D處方指計劃給予的處方劑量，Dmean為器官的平均劑量，CI值在0～1之間，CI越接近于1，適形度越高；HI值越小，表明靶區(qū)劑量均勻性越好。關鍵器官比較患側(cè)肺的V30、V20、V10、V5、Dmean，健側(cè)肺的Dmean和心臟的Dmean、V30，另外再比較靶區(qū)和關鍵器官的等劑量線分布和劑量體積直方圖(Dose volume histogram,DVH)，還比較每例計劃所花費的總機器跳數(shù)(Monitor unit，MU)。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)的劑量指標及MU 6例患者使用兩種線束設計計劃的靶區(qū)劑量學及MU比較，3FFF線束的HI優(yōu)于2FF，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；3FFF線束的Dmean小于2FF，更接近于處方劑量4 005cGy，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩種線束的CI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2FF線束的MU小于3FFF線束，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 6例患者2FF線束與3FFF線束計劃靶區(qū)劑量學及MU比較

2.2 關鍵器官的受量 6例患者2FF線束與3FFF線束關鍵器官的劑量學比較，患側(cè)肺的V5指標3FFF小于2FF，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其他指標V30、V20、V10、Dmean，以及心臟的V30、Dmean，健側(cè)肺的Dmean兩種線束的計劃都能滿足臨床關鍵器官的劑量限制要求，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 6例患者2FF線束與3FFF線束關鍵器官的劑量學比較

2.3 劑量分布圖和DVH圖 1例典型病例的兩種線束的正向調(diào)強計劃劑量分布圖和DVH圖分別見圖1和圖2。從圖1中可以看出3FFF線束的劑量分布較2FF的更均勻，劑量熱點區(qū)域更??；DVH圖上也表明3FFF的靶區(qū)PTV的線較2FF更陡直，顯示出了更好的劑量均勻性。

a b

圖2 1例典型病例正向調(diào)強計劃的DVH比較圖

3 討論

乳腺癌保乳手術后的放療是治療早期乳腺癌的標準模式，術后放療不僅能夠顯著降低局部復發(fā)率，而且還能改善患者的遠期生存質(zhì)量，并且能夠獲得良好的美容效果。保乳手術后放療常見的并發(fā)癥主要有放射性肺炎、放射性心臟損傷和放射性皮膚損傷，而如果是左側(cè)乳腺癌，心臟總是不可避免地受到部分體積的照射[4]。許多研究發(fā)現(xiàn)患者放療后遠期的死亡率增加，其主要因素是由于放射誘導的冠狀動脈缺血性心臟病所致，而非乳腺癌本身，并且冠狀動脈缺血性心臟病的發(fā)生率與放療時心臟受照體積相關。

乳腺癌保乳術后放療技術有常規(guī)切線野、3DCRT、IMRT、ARC等，有研究已證實IMRT技術在控制靶區(qū)適形度、靶區(qū)劑量均勻性及減少肺的高劑量等方面明顯優(yōu)于常規(guī)切線野和3DCRT[5]。而IMRT又可分為逆向和正向兩種方式，現(xiàn)在各大腫瘤醫(yī)院和放療中心越來越傾向采取正向調(diào)強方式。正向調(diào)強技術可以最大限度地保護肺和心臟免受高劑量的照射，使晚期心臟的毒性發(fā)生概率大幅降低，尤其對于左側(cè)乳腺癌患者來說，更是顯著降低了心臟的受照劑量體積，并減少了左肺的高劑量區(qū)的受照體積，從而大幅降低了發(fā)生放射性心臟損傷、放射性肺炎的風險，另外正向調(diào)強技術還可以使OAR的近期不良反應率顯著降低[6]。

現(xiàn)在臨床上正向調(diào)強一般采用常規(guī)的X線6MV，射束以2FF方式為主，然而本研究卻從采用的射束種類上來著手，比較2FF和3FFF之間的計劃差別，研究以3FFF線束來設計計劃是否有優(yōu)于2FF的優(yōu)勢。

從結(jié)果上分析，3FFF線束計劃靶區(qū)PTV的HI較2FF計劃的更小一些，平均劑量Dmean也更小一些，更接近處方劑量4 005cGy，差異有統(tǒng)計學意義。這應該是3FFF線束的射束特性所導致的，3FFF線束的profile分布本身為尖脈沖形的分布，在乳腺癌的正向調(diào)強中正好利用這個尖脈沖來抵消保乳術后乳腺外形的自然弓起來的形狀，所以較2FF線束平坦的profile分布來說，能抵消掉這種靶區(qū)組織弓形的差異，最終結(jié)果導致了靶區(qū)的HI和Dmean更好一些；再從圖1和圖2中1例典型患者的等劑量分布和DVH曲線來看，3FFF線束的劑量分布較2FF的更均勻，劑量熱點區(qū)域更小；靶區(qū)PTV線3FFF的較2FF更陡直，也充分說明了這一點。

另外本研究在計劃設計時，發(fā)現(xiàn)采用3FFF線束設計調(diào)制高劑量的子野是從靶區(qū)的中間層面向頭腳兩側(cè)方向逐級添加的，這點與2FF計劃不同，2FF計劃是從靶區(qū)外側(cè)逐級向內(nèi)側(cè)添加子野來擋住高劑量區(qū)，這也正是體現(xiàn)了3FFF線束的尖脈沖形狀不同于2FF的平坦的profile特性所導致的結(jié)果。從計劃設計過程中發(fā)現(xiàn)，3FFF計劃較2FF設計過程更流暢，更容易實現(xiàn)靶區(qū)處方劑量的分布，計劃調(diào)整起來的難度降低，一般不需要小野補劑量冷點。

還有瓦里安edge加速器3FFF線束X-6MV劑量率最高可以達到1 400MU/min，而2FF線束為600MU/min。2FF計劃的平均MU為341.5，3FFF的為476.5，雖然3FFF線束的MU比2FF線束的平均多了135MU，但是兩種計劃射野角度差不多，在這樣的情況下3FFF采用1 400MU/min劑量率執(zhí)行所花費的總時間還是明顯小于2FF，3FFF治療的時間就縮短，治療效率就更高。因為在乳腺癌的治療過程中，由于呼吸運動的影響，更短的治療時間有利于患者保持同一體位，從而減少治療誤差，有利于提高治療質(zhì)量以及加速器的使用效率[7-9]。

二種線束設計的計劃，患側(cè)肺的V5指標3FFF的為21.70小于2FF的22.84，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。預測放射性肺損傷的指標有一系列劑量體積參數(shù)，有一項研究非小細胞肺癌的放射性損傷得出結(jié)果：V5指標是肺放射性損傷的獨立預后因素[10]，根據(jù)此研究可以預測3FFF計劃的放射性肺損傷可能較2FF更小。二種線束的計劃其他指標包括靶區(qū)的CI、患側(cè)肺(左肺)的Dmean、V5、V10、V20、V30、健側(cè)肺(右肺)Dmean、心臟的Dmean和V30結(jié)果都接近，差異無統(tǒng)計學意義，從圖2患者的DVH圖中也可以看到關鍵器官的線基本重合。分析以上結(jié)果原因正是由于正向調(diào)強計劃本身為不斷地利用小子野來局部擋住靶區(qū)的高劑量區(qū)，通過多次的分級調(diào)整，基本上可以使靶區(qū)的最高劑量減小到處方劑量的108%以下，無論是采用2FF線束還是3FFF線束都是這樣的設計過程，所以最終的劑量分布，二種線束并沒有表現(xiàn)出很大的差異，2FF和3FFF都可以用來設計正向調(diào)強計劃。

綜合以上分析，3FFF設計的計劃較2FF還是有優(yōu)勢的，體現(xiàn)在靶區(qū)的HI更小和Dmean更接近處方劑量，靶區(qū)DVH線更陡直，計劃設計過程更流暢，治療效率更高等，據(jù)上得出本研究的結(jié)論：從臨床角度出發(fā)，乳腺癌的正向調(diào)強計劃，推薦采用3FFF線束設計計劃會更好。