王寧，劉艷

1.西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院兒科，陜西 西安 710010；2.榆林市第一醫(yī)院兒科，陜西 榆林 719400

喘息性支氣管炎是兒童最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，常由呼吸道感染引起，亦與免疫功能紊亂有關(guān)，部分患者可發(fā)展為支氣管哮喘，嚴重者可導致呼吸衰竭造成患者死亡[1]。目前喘息性支氣管炎治療方法多樣，其中霧化吸入以其起效快、效果好、毒副作用少等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于喘息性支氣管炎，特別適用于兒童[2]。布地奈德是一種高效、抗炎作用強的糖皮質(zhì)激素，其可有效減少組胺等過敏活性物質(zhì)的釋放并減弱其活性，降低氣道反應(yīng)性[3]，治療喘息性支氣管炎效果確切。特布他林作為β2受體激動劑，通過激動呼吸道內(nèi)β2受體而快速緩解氣道痙攣，擴張支氣管，并清除氣道內(nèi)黏液，目前廣泛應(yīng)用于喘息性支氣管炎的治療[4]。細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在氣管壁內(nèi)過量沉積是喘息性支氣管炎發(fā)生發(fā)展的重要原因之一[5]，MMP-9是高度保守的鋅、鈣依賴性的內(nèi)肽酶超家族的一種，其可有效降解大部分ECM成分，金屬蛋白酶抑制物-1（tissueinhibitor of metalloproteinase，TIMP-1）是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）的特異性內(nèi)源性抑制因子，其可抑制MMP-9降解ECM的作用，造成氣管壁內(nèi)膠原沉積[6]，研究發(fā)現(xiàn)喘息性支氣管炎患者血清MMP-9、TIMP-1均明顯增高，且MMP-9、TIMP-1表達的失衡可造成ECM合成及降解失衡，導致呼吸道損傷及異常修復，促進喘息性支氣管炎發(fā)生與發(fā)展[7]。本研究對布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療兒童喘息性支氣管炎患者的療效及對患者肺功能的影響進行研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年7月至2020年7月收治于西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院且符合以下納入和排除標準的162例兒童喘息性支氣管炎患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法將其分為對照組和觀察組，每組81例。對照組中男性44例，女性37例；年齡3～11歲，平均（5.27±1.32）歲；家族過敏史26例，藥物過敏史13例，過敏性鼻炎6例，寵物接觸史13例，濕疹23例。觀察組中男性42例，女性39例；年齡3～12歲，平均（5.63±1.73）歲；家族過敏史25例，藥物過敏史13例，過敏性鼻炎5例，寵物接觸史13例，濕疹25例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，所有入組患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 納排標準（1）納入標準：所有患者均有輕重不等的陣發(fā)性咳嗽、氣促、氣喘，雙肺可聞及中細濕啰音及哮鳴音，同時經(jīng)胸部X線檢查見肺紋理增粗、支氣管周圍炎性病變，且符合《諸福棠實用兒科學》（第7版）[8]中喘息性支氣管炎的診斷標準；年齡3～12歲；未使用過治療哮喘的藥物。（2）排除標準：結(jié)核病、支氣管異物、先天性心臟病等所致的喘息性疾病；對本研究所使用藥物過敏者；合并肺部嚴重感染者；合并心力衰竭、呼吸衰竭等嚴重疾病者。

1.3 治療方法兩組患者均給予常規(guī)對癥治療，包括止咳、化痰、平喘、抗感染、吸氧等。對照組患者應(yīng)用布地奈德霧化吸入治療，將0.5 mg布地奈德霧化混懸液（產(chǎn)品名：普米克令舒，生產(chǎn)廠家：阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，批準文號：H20140475）加2 mL 0.9氯化鈉溶液混合后放于PARIBOY037型壓縮霧化吸入機（由德國百瑞有限公司提供），協(xié)助霧化吸入，2次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用特布他林霧化吸入治療，將2 mL硫酸特布他林霧化溶液（產(chǎn)品名：博利康尼，生產(chǎn)廠家：阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，批準文號：H20140108）同0.5 mg布地奈德霧化混懸液一起加入2 mL 0.9氯化鈉溶液中，霧化吸入方法同上，2次/d?？偗煶虨?～15 d。

1.4 觀察指標與評價（檢測）方法

1.4.1 臨床療效臨床療效評價標準[9]：顯效：治療3 d內(nèi)，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀明顯改善，肺部哮鳴音、濕啰音消失；有效：治療4～7 d，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀明顯改善，肺部哮鳴音、濕啰音消明顯減弱或消失；無效：治療7 d以上，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀無改善，肺部哮鳴音、濕啰音無明顯減弱，甚至加重。

1.4.2 呼吸功能測定分別于治療前1 d及治療結(jié)束后，采用Master Screen系列肺功能儀（由德國JEAGER公司提供）測定兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣中段流量（MMEF），儀器由經(jīng)驗豐富的同一人操作，重復測量三次取平均值。FEV1.0、FVC、MMEF值越低，提示肺功能越差。

1.4.3 血清MMP-9、TIMP-1檢測分別于治療前1 d及治療結(jié)束后采集兩組患者空腹肘靜脈血約5 mL，使用賽默飛離心機分離提取血清，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心時間為10 min，放于-70℃冰箱內(nèi)儲存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA法）測定兩組患者血清MMP-9、TIMP-1的水平，試劑盒均有北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.4 不良反應(yīng)記錄兩組患者治療過程不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用獨立χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較治療結(jié)束后，觀察組患者的治療有效率為93.83%，明顯高于對照組的80.25%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.620，P=0.010＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較（例）

2.2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較治療前，兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1.0）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣中段流量（MMEF）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療結(jié)束后兩組患者的FEV1.0、FVC、MMEF均明顯增高，且觀察組的上述各項指標明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)81 81治療前1.54±0.36 1.56±0.37 0.349 0.728治療后2.28±0.41 2.56±0.45a 4.139 0.001治療前1.92±0.53 1.94±0.57 0.231 0.817治療后2.38±0.61 2.82±0.68a 4.335 0.001治療前1.29±0.47 1.32±0.51 0.389 0.698治療后2.38±0.58 2.86±0.61a 5.132 0.001 FEV1.0（L） FVC（L） MMEF（L/S）

2.3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較治療前，兩組患者的血清MMP-9、TIMP-1比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1周，兩組患者的血清MMP-9、TIMP-1均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)81 81治療前2 859.92±31.88 2 864.57±32.13 0.925 0.357治療后1 527.16±29.54a 1 347.27±28.74a 39.283 0.001治療前272.48±11.53 275.18±11.55 1.489 0.138治療后254.63±10.74a 218.73±10.68a 21.332 0.001血清MMP-9（ng/mL） 血清TIMP-1（ng/mL）

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療過程中，對照組患者發(fā)生惡心2例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%，觀察組患者發(fā)生惡心1例，心悸0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.23%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.025，P=0.311）。

3 討論

兒童喘息性支氣管炎臨床上主要表現(xiàn)為無發(fā)熱或低熱，刺激性干咳，肺部可聽到痰鳴音及較大的喘鳴音，清晨或夜間哭鬧時加劇，反復發(fā)作的喘息性支氣管炎可導致肺功能損傷，嚴重者可導致呼吸衰竭、心力衰竭甚至死亡[10-11]，故早期積極有效的治療對患者顯得尤為重要。

布地奈德作為糖皮質(zhì)醇受體高結(jié)合力的糖皮質(zhì)激素，可顯著收縮肺部微小血管，減輕炎性物質(zhì)滲出，有效抑制呼吸道炎癥反應(yīng)及腺體的分泌，從而快速緩解患者咳嗽、喘憋等癥狀。同時還可抑制過敏遞質(zhì)的釋放并降低其活性，降低氣道的高反應(yīng)性[12]。特布他林是β2腎上腺素能受體激動劑，可有效阻止內(nèi)源性致氣道痙攣物質(zhì)的釋放，緩解內(nèi)源性遞質(zhì)所致的水腫，快速松弛支氣管平滑肌，同時提高氣道纖毛廓清能力[13]，具有療效好、不良反應(yīng)少等特點，目前在臨床上廣泛應(yīng)用[14]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療的觀察組治療有效率為93.83%，應(yīng)用布地奈德霧化吸入治療的對照組治療有效率為80.25%，觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），提示應(yīng)用布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療兒童喘息性支氣管炎患者，可明顯提高治療效果，提示糖皮質(zhì)激素和β受體具有協(xié)同作用[15]。進一步比較治療前后兩組患者肺功能指標，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后觀察組FEV1.0、FVC、MMEF增高幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入可顯著改善患者的肺功能。既往有學者認為將布地奈德與特布他林聯(lián)合用于喘息樣支氣管炎患兒的治療中，可明顯改善患兒肺功能，提高治療效果[16]，本研究結(jié)果進一步證實了該結(jié)論。考慮一方面特布他林可快速擴張支氣管，提高氣道廓清能力，利于呼吸道分泌物排除；另一方面布地奈德可降低氣道高反應(yīng)性，減輕炎性滲出，抑制腺體分泌，兩者相互補充，可快速緩解咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀，有效改善患者肺功能，提高治療效果。

氣道重塑是喘息性支氣管炎的重要病理改變之一，可導致持續(xù)的氣道高反應(yīng)性及不可逆的氣流受阻，影響喘息性支氣管炎的治療效果。細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積與降解是引起氣道重塑的重要原因，而MMP-9及TIMP-1是調(diào)節(jié)ECM沉積與降解的重要因子[17]。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種明膠酶類型，是機體降解ECM最重要的酶。TIMP-1是金屬蛋白酶抑制劑的一種亞型，其可特異性抑制MMP-9并隨著MMP-9的增高而增高，促進機體膠原的合成及成纖維細胞的增生，促使上皮細胞增生與纖維化，導致氣道重塑，其過度表達是氣道重塑的重要標志[18]。研究發(fā)現(xiàn)喘息性支氣管炎患者血清MMP-9及TIMP-1含量明顯高于健康人，與喘息性支氣管炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療結(jié)束后兩組患者血清MMP-9、TIMP-1均明顯降低，同時觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合應(yīng)用布地奈德與特布他林治療喘息性支氣管炎，可明顯減低患者血清MMP-9、TIMP-1的含量，向敏等[20]文獻報道布地奈德和特布他林聯(lián)合治療支氣管哮喘患者，可有效調(diào)節(jié)患者血清MMP-9與TIMP-1的比例，較少膠原的沉積，抑制氣道重塑，結(jié)果與本研究結(jié)果相似。布地奈德具有較強的抗炎作用，可抑制炎性細胞釋放炎性因子，進而有效減輕支氣管黏膜水腫，抑制氣道重塑及纖維化[21]。特布他林可擴張支氣管平滑肌，改善患者肺功能，提高患者氣道順應(yīng)性，進一步抑制氣道重塑，進而有效降低血清MMP-9及TIMP-1含量。同時，比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示布地奈德聯(lián)合特布他林治療兒童喘息性支氣管炎患者，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合特布他林可明顯提高對兒童喘息性支氣管炎患者的治療效果，有效改善患者肺功能，并下調(diào)血清MMP-9、TIMP-1的表達，治療效果確切，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。