買(mǎi)苗，姬超，張莉

陜西省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710005

重度子癇前期是妊娠高血壓嚴(yán)重階段，會(huì)導(dǎo)致孕婦高血壓、蛋白尿、水腫等情況[1]。同時(shí)容易損傷機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血液濃度升高；并降低孕婦血容量，增加血液黏度，促進(jìn)外周阻力，致使胎兒缺氧缺血，進(jìn)而誘發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）。而FGR可導(dǎo)致新生兒發(fā)育障礙、窒息，甚至死亡，嚴(yán)重威脅母體及胎兒生命安全，因此早期發(fā)現(xiàn)并采取措施至關(guān)重要[2]。臨床常采用硫酸鎂治療子癇前期合并FGR，可有效緩解痙攣，但起效較慢，且降壓效果不佳；同時(shí)鎂離子有效濃度相對(duì)較窄，濃度過(guò)高會(huì)損害呼吸和肝腎功能，因此有必要聯(lián)合使用其他藥物進(jìn)行治療[3]。低分子肝素可降低血液黏度，改善胎盤(pán)血供，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，提高質(zhì)量[4]。同時(shí)相關(guān)研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素治療子癇前期效果顯著，可改善血壓和血脂水平，減少并發(fā)癥發(fā)生[5]。但兩者聯(lián)合用于重度子癇前期合并FGR中相關(guān)報(bào)道較少。本研究將進(jìn)一步分析硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素方案治療重度子癇前期合并FGR的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年6月至2020年6月陜西省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的120例重度子癇前期合并FGR患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡25～36歲，孕周32～36周，單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能障礙者；②其他妊娠期合并癥；③凝血功能障礙者及自身免疫性疾??；④近期無(wú)抗凝治療史；⑤對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。兩組患者的年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及孕次等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

組別觀察組對(duì)照組χ2/t值P值例數(shù)年齡（歲）60 60 30.25±6.17 29.86±6.14 0.347 0.729孕周（周）29.56±6.04 29.23±5.98 0.301 0.764 BMI 24.05±1.33 24.19±1.38 0.566 0.573經(jīng)產(chǎn)婦31（51.67）34（56.67）初產(chǎn)婦29（48.00）26（43.33）0.302 0.583孕次

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予鎮(zhèn)靜、降壓、解痙、吸氧及促肺成熟等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予硫酸鎂治療：50 mL 25%的硫酸鎂（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057636）加入到500 mL 5%的葡糖糖液中靜滴，滴速30滴/min，1次/d，每天硫酸鎂用量不超過(guò)30 g。在SBP/DBP高于160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)給予硝苯地平（安徽永生堂藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083380）30 mg/d控制血壓，若血壓控制不佳時(shí)考慮靜脈用藥降壓。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予大劑量低分子肝素治療：皮下注射低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191）5 000 IU，1次/d，1周為1個(gè)療程，兩組均持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果[7]：于治療1周后評(píng)估，癥狀消失，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平下降至120/80 mmHg以下，宮高、腹圍及抬頭雙頂徑增長(zhǎng)較快，雙頂徑每周增長(zhǎng)＞1.4 mm，新生兒生后無(wú)窒息、死亡及合并癥為顯效；癥狀緩解明顯，SBP、DBP水平下降，宮高和抬頭雙頂徑增加，雙頂徑每周增長(zhǎng)1～1.4 mm，新生兒生后無(wú)窒息、死亡及合并癥為有效；臨床表現(xiàn)改善不明顯，血壓波動(dòng)不大，宮高和腹圍無(wú)增加，雙頂徑增長(zhǎng)不明顯，新生兒出生后有并發(fā)癥或死亡為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②胎兒生長(zhǎng)情況和臍血流指標(biāo)：治療前和治療后1周采用四維彩超（美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Logiq7型彩色多普勒超聲診斷儀）檢測(cè)股骨長(zhǎng)、雙頂徑、腹圍、頭圍和臍動(dòng)脈子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期與舒張期血流比值（S/D）值。③血壓水平：治療前和治療后1周采用血壓儀測(cè)定SBP、DBP和平均動(dòng)脈壓（MAP），觀察并記錄妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療有效率為91.67%，明顯高于對(duì)照組的75.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.208，P=0.022＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較（例）

2.2 兩組患者治療前后的血壓比較治療前兩組患者的SBP、DBP、MAP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SBP、DBP、MAP均降低，且觀察組患者的SBP、DBP、MAP明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血壓比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血壓比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60治療前165.22±12.41 164.78±12.33 0.195 0.846治療后141.35±6.80a 152.24±9.36a 7.291 0.001治療前105.27±8.31 104.85±8.27 0.277 0.782治療后93.51±5.23a 99.76±7.04a 5.520 0.001治療前153.62±11.30 154.15±11.34 0.256 0.798治療后110.05±6.52a 125.66±8.74a 11.089 0.001 MAP（mmHg）SBP（mmHg） DBP（mmHg）

2.3 兩組患者治療前后的胎兒生長(zhǎng)情況比較治療前兩組患者的胎兒股骨長(zhǎng)、雙頂徑、腹圍和頭圍比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的胎兒股骨長(zhǎng)、雙頂徑、腹圍和頭圍均增長(zhǎng)，且觀察組患者的胎兒股骨長(zhǎng)、雙頂徑、腹圍和頭圍增長(zhǎng)明顯大于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的胎兒生長(zhǎng)情況比較（±s,mm）

表4 兩組患者治療前后的胎兒生長(zhǎng)情況比較（±s,mm）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60治療前1.72±0.15 1.68±0.13 1.561 0.121治療后2.14±0.35a 1.78±20a 6.918 0.001治療前1.84±0.23 1.78±0.22 1.460 0.147治療后2.23±0.44a 1.89±0.35a 5.648 0.001治療前0.62±0.004 0.61±0.02 1.732 0.086治療后1.03±0.10a 0.70±0.06a 21.919 0.001頭圍股骨長(zhǎng) 雙頂徑治療前0.75±0.08 0.77±0.0.09 1.287 0.201治療后1.24±0.12a 0.90±0.0.10a 16.860 0.001腹圍

2.4 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較治療前兩組患者的臍動(dòng)脈PI、S/D、RI值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的臍動(dòng)脈PI、S/D、RI值均降低，且觀察組患者的臍動(dòng)脈PI、S/D、RI值明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較（±s）

表5 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60治療前1.02±0.10 1.05±0.12 1.488 0.140治療后0.65±0.17a 0.86±0.24a 5.531 0.001治療前3.18±0.52 3.23±0.55 0.512 0.610治療后2.62±0.22a 2.97±0.27a 7.784 0.001治療前0.75±0.17 0.78±0.19 0.911 0.364治療后0.50±0.10a 0.70±0.14a 9.005 0.001 RI（%）PI（mPa·s） S/D（mPa·s）

2.5 兩組患者的妊娠結(jié)局比較觀察組患者的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組，胎兒出生體質(zhì)量明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者的妊娠產(chǎn)后出血、新生兒重度窒息發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組患者的妊娠結(jié)局比較[例（%），±s]

表6 兩組患者的妊娠結(jié)局比較[例（%），±s]

組別觀察組對(duì)照組χ2/t值P值例數(shù)60 60早產(chǎn)18（30.00）33（55.00）4.891 0.027產(chǎn)后出血1（1.67）2（3.33）0.013 0.910剖宮產(chǎn)28（46.67）44（73.33）8.000 0.005新生兒重度窒息2（3.33）4（6.67）0.053 0.819胎兒出生體質(zhì)量（g）1872.36±55.14 1590.41±48.27 29.802 0.001

3 討論

重度子癇前期是孕期常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)病率為3%～5%[8]。由于子宮螺旋小動(dòng)脈灌注不足，胎盤(pán)灌注會(huì)減少，易合并FGR[9]。同時(shí)據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，我國(guó)子癇前期合并FGR發(fā)生率為21%～62%，死亡率為正常發(fā)育兒的6～10倍[10]。因此及時(shí)進(jìn)行治療對(duì)改善妊娠結(jié)局、降低死亡率具有重要意義。

硫酸鎂是首選子癇前期治療藥物，可通過(guò)抑制神經(jīng)關(guān)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放達(dá)到阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)和抗凝的作用。此外，硫酸鎂還具有良好的解痙作用，能改善機(jī)體微循環(huán)，降低血壓；但該藥物的危險(xiǎn)劑量與安全劑量差異較小，大量使用硫酸鎂可導(dǎo)致毒性不良事件發(fā)生，從而不利于患者預(yù)后[11-12]。低分子肝素是從普通肝素中提取的小分子片段，具有抗凝作用，可通過(guò)抑制凝血酶和凝血因子發(fā)揮抗凝作用，以降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。此外，可上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，進(jìn)而保護(hù)腎臟，降低血壓[13]。同時(shí)低分子肝素能夠抑制血小板聚集和釋放，阻斷內(nèi)源性凝血途徑，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，從而促進(jìn)胎盤(pán)與胎兒間血供的增加[14]。由此可知，硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素可發(fā)揮多靶點(diǎn)協(xié)同作用，可控制硫酸鎂用藥，保證治療安全性；并可抑制胎盤(pán)局部免疫反應(yīng)，改善母嬰結(jié)局[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對(duì)照組（92.31%vs74.55%），與劉仙榮[16]研究一致，說(shuō)明硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素治療重度子癇前期合并FGR較單純硫酸鎂的療效更佳，分析其原因可能為：由于硫酸鎂降壓效果不佳，且用藥中危險(xiǎn)劑量和安全劑量差異較小，因此單獨(dú)使用療效欠佳，不良反應(yīng)較多；而大劑量低分子肝素可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)，抑制凝血因子，從而降低血壓，改善血脂水平。同時(shí)可減少硫酸鎂用量，因此安全性較高，聯(lián)合用藥較單純硫酸鎂療效更佳。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的SBP、DBP、MAP低于對(duì)照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可降低血壓水平，考慮與大劑量低分子肝素上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶有關(guān)。金彥、等[17]研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合大低分子肝素可緩解胎兒生長(zhǎng)受限情況。而本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的胎兒股骨長(zhǎng)、雙頂徑、腹圍和頭圍每周增長(zhǎng)大于對(duì)照組，說(shuō)明硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，這是由于大劑量低分子肝素能夠增加胎盤(pán)和胎兒間血供，從而改善宮內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。且研究顯示，治療后觀察組患者臍動(dòng)脈PI、S/D、RI值低于對(duì)照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可改善重度子癇前期合并FGR臍血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，考慮與硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素能抗血小板聚集和改善微循環(huán)有關(guān)。此外，本研究對(duì)比兩種治療方式對(duì)妊娠結(jié)局的影響，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率低于對(duì)照組，胎兒出生體質(zhì)量高于對(duì)照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可改善妊娠結(jié)局，安全性較高。但本研究還存在一定不足：納入例數(shù)較少，可對(duì)結(jié)果造成偏倚，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。

綜上所述，硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素方案可改善重度子癇前期合并FGR臍血流動(dòng)力學(xué)和妊娠結(jié)局，并促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。