韓香妮，周密，譚秋花，王小鳳

1.寶雞市婦幼保健院婦產科，陜西 寶雞 721000；2.寶雞市婦幼保健院生殖中心，陜西 寶雞 721000；3.西北婦女兒童醫(yī)院婦產科，陜西 西安 710038

隨著社會壓力的逐漸增加，不孕患者也隨之增加，而體外受精-胚胎移植（in vivofertilization and embryo transfer，IVF-ET）已成為當前不孕不育癥的一種理想治療方式。但是，相關研究顯示反復著床失敗為IVF-ET妊娠率下降的重要因素[1]。目前，IVF-ET于臨床中的妊娠率介于25%～60%，但分娩率僅為20%～30%，造成這一局面的因素主要是因為較高的自然流產率，占10%～20%[2]。有研究顯示，IVF-ET早期妊娠流產的因素主要是孕婦處于高凝狀態(tài)[3]。也有文獻顯示，反復種植IVF失敗后，出現(xiàn)形成血栓傾向的患者，于再次助孕時開展低分子肝素治療可顯著提高妊娠率[4]。因此，近些年低分子肝素于輔助生殖人群中被廣泛應用。低分子肝素屬于一種新型藥物，含有抗因子Ⅱa、Xa，活性均較高，能夠抗凝，且具有改善微循環(huán)及溶栓等功能，可避免形成或擴大血栓[5]?；诖?，本研究將進一步探討低分子肝素抗凝治療對IVF-ET反復著床失敗者妊娠結局的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年10月至2020年10月于寶雞市婦幼保健院進行IVF-ET反復著床失敗的258例患者的臨床資料。納入標準：①明確診斷為不孕癥；②給予IVF助孕鮮胚移植，同時反復著床失?。虎塾蠭VF干預的指征。排除標準：①合并免疫性疾病或風濕?。虎陂L時間使用抗凝藥物進行治療的患者。按照處理手段的不同分組，其中94例常規(guī)移植后僅給予常規(guī)黃體支持者納入對照組，164例在對照組的基礎上給予低分子肝素抗凝治療者納入研究組。對照組患者年齡26～39歲，平均（32.46±3.85）歲；孕次1～4次，平均（1.87±0.56）次；12例促排卵新鮮周期、23例自然周期、7例半自然周期、46人工周期、6例人工周期+長方案；71例1個胚胎、23例2個胚胎。研究組中年齡25～40歲，平均（33.09±3.54）歲；孕次1～4次，平均（2.05±0.61）次；18例促排卵新鮮周期、37例自然周期、12例半自然周期、88例人工周期、9例人工周期+長方案；133例1個胚胎、31例2個胚胎。兩組患者的一般資料比較差均異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法對照組患者常規(guī)移植后僅給予常規(guī)黃體支持。自然及人工周期患者在明確內膜形態(tài)、厚度等狀況后，新鮮周期明確患者于取卵之后沒有出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征等不良反應后，移植胚胎。如果患者年齡不滿35歲，就移植1枚囊胚或卵裂期胚胎，如果年齡大于35歲，就移植1枚囊胚或優(yōu)質胚胎2枚。移植后肌注黃體酮（批號20170504，國藥準字H33020828，浙江仙琚藥業(yè)股份有限公司），1次/d，連續(xù)14 d。研究組患者在對照組的基礎上給予低分子肝素抗凝治療。胚胎植入12～14 d后，通過檢查發(fā)現(xiàn)成功妊娠當天，4 100 IU低分子肝素鈣（批號171051929347A，國藥準字J20130168，葛蘭素史克天津有限公司）皮下注射，每天1～2支（若D-二聚體濃度不足0.4 g/mL，每天1支，若D-二聚體濃度超過0.4 g/mL，每天2支），直到植入70 d B超頸項透明層檢查時停藥。

1.3 觀察指標與檢測方法（1）比較兩組患者不同時間點的子宮動脈血流阻力指數（RI）、D-二聚體。D-二聚體：采集患者3 mL外周血，置入抗凝試管，選擇美國InstrumengtationLab生產的全自動血栓分析儀ACLTOP700及試 劑盒HemosilD-DimerHS 500檢測，檢測方式為免疫比濁法子宮動脈：選擇荷蘭Philips公司的三維彩色多譜勒超聲診斷儀HID-4000型，經骼外動脈部位使用彩色多普勒對RI（雙側）進行記錄及檢測。（2）比較兩組患者的妊娠結局。胚胎植入后14 d，檢測HCG水平，若呈陽性則于15 d后通過陰道超聲檢查是否成功妊娠，成功妊娠指的是通過B超能夠發(fā)現(xiàn)胎心、胎芽。早期流產率=（孕12周前出現(xiàn)的流產例數/總例數）×100%；晚期流產率=（孕12～28周間出現(xiàn)的流產例數/總例數）×100%；流產率=早期流產率+晚期流產率?；町a率=（活產例數/總例數）×100%，活產指孕28周后分娩出有生命跡象的新生兒[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數±標準差（±s）表示，組間均數比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點的RI、D-二聚體比較植入胚胎14 d時，兩組患者的RI、D-二聚體比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；植入胚胎28 d與45 d時，研究組患者的RI、D-二聚體明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點的RI和、D-二聚體比較（±s）

表1 兩組患者不同時間點的RI和、D-二聚體比較（±s）

注：與14 d比較，aP＜0.05；與28 d比較，bP＜0.05。

組別對照組研究組t值P值例數94 164 14 d 1.70±0.11 1.72±0.09 1.498 0.136 28 d 1.62±0.13a 1.55±0.10a 4.511 0.001 45 d 1.46±0.12ab 1.43±0.10ab 2.050 0.042 14 d 0.46±0.10 0.47±0.13 0.197 0.844 28 d 0.49±0.16a 0.32±0.10a 3.292 0.001 45 d 0.51±0.15ab 0.32±0.09a 3.660 0.001 RI D-二聚體（μg/mL）

2.2 兩組患者的妊娠結局比較研究組患者的早期流產率、流產率明顯低于對照組，活產率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的晚期流產率、異位妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者的妊娠結局比較[例（%）]

3 討論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)IVF-ET的成功率已達到30%～50%，超排卵控制性藥物聯(lián)合其給藥方式可于短時間內募集到卵泡，同時完成受精過程。培養(yǎng)胚胎技術的發(fā)展及其體系的逐漸完善使卵裂率、受精率大幅度提高，然而在IVF-ET治療期間的高雌激素狀態(tài)會使人體出現(xiàn)高凝傾向[7]?？刂菩源倥怕咽荌VF治療不孕癥患者的常規(guī)方式，這一方式會引發(fā)超生理的高雌激素水平[8]。相關研究顯示，控制性促排卵過程中出現(xiàn)的高雌激素水平會對凝血指標產生直接影響，同時會導致高凝狀態(tài)，從而影響妊娠結局，特別是卵巢過度刺激綜合征患者，其凝血指標出現(xiàn)的變化會被放大[9]。因此，及時糾正IVF期間的高凝狀態(tài)能夠改善患者的妊娠結局。

低分子肝素一方面可于早孕期調節(jié)滋養(yǎng)細胞功能，同時可發(fā)揮抗凝作用，另一方面還能通過多種途徑對胚胎進行調解，使子宮內膜容受性增加[10]。IVF-ET期間，黃體支持藥物及促排卵藥物的應用，引發(fā)超生理范圍的雌孕激素，進而造成體內D-二聚體濃度出現(xiàn)明顯變化，導致高凝狀態(tài)出現(xiàn)[11]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白產生的特異性降解產物，可反映纖溶活性和凝血狀況。相關文獻表明，HCG給藥7 d后，D-二聚體濃度明顯提升，說明HCG給藥后會促進纖維蛋白形成或增強纖維蛋白的溶解活性[12]。除此之外，妊娠也可使D-二聚體濃度提升，可能會高于沒有懷孕人群的標準臨界值，這提示D-二聚體濃度可能會影響IVF妊娠結局[13]。本研究顯示，經低分子肝素治療28 d及45 d的患者的D-二聚體水平明顯低于常規(guī)治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這說明低分子肝素可通過降低D-二聚體水平而改善妊娠結局。相關研究顯示，正常妊娠早期，RI濃度會顯著提升，提示靜脈血栓產生的風險有可能開始于妊娠早期甚至更早，表明血栓形成高風險的孕婦需于妊娠試驗陽性之后及時采取措施避免血栓形成。本研究表明，通過低分子肝素治療28 d及45 d的患者的RI濃度明顯低于常規(guī)治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這說明低分子肝素能夠降低靜脈血栓產生的風險。本研究還表明，若IVF患者早期的高凝傾向較高，有必要對凝血指標進行檢測，及時發(fā)現(xiàn)問題盡早干預。

低分子肝素屬于一類抗凝劑，其平均分子量不足8 000 Da，它可以通過皮下給藥，同其他抗凝劑相比，低分子肝素更加可控，同時有較小副作用[14]。于早孕期，低分子肝素會使血管內皮生長因子的可溶性受體-1表達加快，且在早、中孕期，會加快生成胎盤血管[15]。除此之外，肝素能夠對胚泡滋養(yǎng)層侵襲、著床及黏附等生理過程進行調節(jié)，進而改善妊娠結局。本研究結果顯示，在IVF妊娠中輔以低分子肝素抗凝治療的患者，與沒有實施低分子肝素治療的患者比較，其流產率降低、活產率增加。

綜上所述，低分子肝素抗凝治療應用于IVF-ET反復著床失敗的患者能夠提升活產率、降低流產率，為改善妊娠結局的有效方式之一，值得推廣應用。