石 月，陳奕清，丁景新，寧 燕，汪 清，馬鳳華，譚灝文，康 玉

1.復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦科腫瘤科，上海 200090；

2.復旦大學上海醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，上海 200032；

3.江西合因教育科技有限公司，江西 贛州 342604

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）是一種臨床上罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，發(fā)病率為1/50 000～ 1/200 000［1］。PJS在中國的發(fā)病率據(jù)估算為1/140 000左右［2］，中國可有7 000～ 28 000例PJS患者。主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)的消化道錯構瘤息肉、多分布于口唇皮膚黏膜及指趾末端皮膚的色素沉著黑斑。女性PJS患者的癌癥發(fā)生風險顯著高于男性，主要原因是在女性PJS患者中，發(fā)生消化系統(tǒng)與非消化系統(tǒng)腫瘤的比值比（odds ratio，OR）＜1，尤其是婦科惡性腫瘤和乳腺癌的發(fā)生風險與消化道癌癥的發(fā)生風險相當［3］，其中，婦科惡性腫瘤的發(fā)病風險比（hazard ratio，HR）為12.4～ 27.7，顯著高于乳腺癌的6.0～ 12.5。對于女性PJS患者來說，對婦科惡性腫瘤的篩查應當給予和胃腸道檢測同樣程度的重視。

根據(jù)以往文獻［4］報道，PJS相關的婦科惡性腫瘤和小腸癌的發(fā)病年齡顯著低于PJS相關的其他腫瘤（如肺癌、胰腺癌等）。這一點在PJS患者篩查推薦中相應的初篩年齡范圍劃定方面也有所體現(xiàn)，婦科系統(tǒng)為兒童期～ 18歲，胰腺為25～ 30歲［5-6］。PJS相關的婦科疾病包括小葉狀子宮頸內膜腺體增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）、子宮頸胃型腺癌（gastric type adenocarcinoma of the uterine cervix，GAS）和卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤（sex cord tumor with annular tubules，SCTAT）等。目前，關于PJS相關女性生殖系統(tǒng)疾病發(fā)病譜、不同部位病變風險及發(fā)病年齡的研究結果并不一致，偏差可能歸咎于罕見病樣本量少、隨訪時間長短不一及人種異質性等因素。因此，本文將首次基于目前中國婦科臨床PJS患者婦科相關疾病的診療情況設計針對性、個體化的調查問卷以探究中國PJS女性婦科臨床表現(xiàn)及相關腫瘤診治現(xiàn)狀，以期展示罕見病PJS女性的中國數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師和患者提供參考，為制定更健全、符合中國罕見病診治現(xiàn)狀的臨床診療和監(jiān)測指南提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究采用便利抽樣法在自發(fā)性組建的PJS女性病友微信群及婦科腫瘤遺傳咨詢門診隨機投放PJS患者調查問卷，患者在知情同意后自己填寫問卷，本研究納入有效填寫問卷的149例PJS女性患者。所有患者均符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的臨床診斷標準或基因檢測提示為STK11致病突變。臨床診斷標準：①有PJS家族史，并有明顯的特征性的口唇皮膚黏膜黑斑；② 有PJS家族史，并有任意數(shù)量的組織學檢查證實的PJS特征性錯構瘤息肉；③無PJS家族史，但有3個或以上的組織學檢查證實的PJS特征性錯構瘤息肉；④ 無PJS家族史，但有明顯的特征性的口唇皮膚黏膜黑斑及任意數(shù)量的組織學檢查證實的PJS特征性錯構瘤息肉。以上4條滿足其一即可作出PJS臨床診斷。年幼或老年不具備完成答卷能力的患者可在家屬幫助下完成填寫。排除標準：無法完成表格的有效填寫或未達到PJS診斷標準。

1.2 知情同意

收集患者的臨床資料、家系圖及進行基因測序前，均已書面或門診告知患者本研究的目的、流程，以及如在填寫中感到冒犯或改變想法時具有隨時中止或拒絕填寫的權力?；颊呋蚣覍僦椴⒑炇鹣嚓P同意書，未成年患者的知情同意書由監(jiān)護人代為簽署，為充分保護患者隱私，所有臨床信息均匿名以特定編號標注并妥善保存。患者臨床信息、基因檢測結果及家族成員患病情況收集全過程均遵循知情同意、尊重并保護患者隱私及選擇的原則。

1.3 調查問卷和方法

復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦科腫瘤遺傳小組自制調查問卷。問卷基于遺傳咨詢、疾病篩查、臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)的問題、患者的反饋及相關文獻檢索，在獲取PJS女性群體的一般情況、生活史、腫瘤史、黑斑息肉史及基因檢測覆蓋等信息外，著重從婦科相關臨床癥狀、篩查、診療及疾病預后等方面切入進行調查研究。

本問卷共兩部分：前12題作為問卷的第一部分旨在獲取患者的一般情況（如年齡、學歷、收入水平等信息）；后24題作為問卷的第二部分旨在了解患者的臨床信息。第二部又分為四個板塊：第一個板塊著眼于患者的生活史（如社會史、月經史、性生活史、生育史等），共計6題；第二個板塊系家族史，包括黑斑息肉史和惡性腫瘤家族史，共計2題；第三個板塊詢問患者臨床癥狀，如婦科不適主訴，黑斑息肉相關癥狀等，共計7題；第四個板塊系既往史，如是否接受人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢測、液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytology test，TCT），是否接受腫瘤標志物檢查、影像學檢查、基因檢測等，共計9題。以上問題形式包含單項選擇、多項選擇及填空，每項條目由邏輯關系觸發(fā)后續(xù)追加題目，以深入了解相關信息。154例被調查患者填寫問卷的平均時間為13.6 min，最長耗時為65.7 min，最短耗時為5.8 min。

調查問卷通過患者門診線下填寫和使用問卷星平臺創(chuàng)建后通過微信群組線上發(fā)布兩種方式發(fā)放，問卷開頭設置引導語完成背景介紹及知情同意。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用Microsoft Office Excel軟件進行問卷信息的收集和整理，使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。分別整理攜帶截斷突變和非截斷突變患者的發(fā)病情況和年齡，通過t檢驗和χ2檢驗對收集的信息進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 被調查者的一般特點

本研究于2022年3月26日—2022年7月29日，共向250例PJS女性患者發(fā)放問卷，排除3例填寫信息模糊、1例無法診斷PJS和1例重復填寫的問卷后，共計149例患者有效填寫了問卷，回應率為59.6%。其中115例（77.2%）來自于線上填寫，34例（22.8%）來自于患者于婦科腫瘤遺傳咨詢門診就診后填寫。但線上群組投放216份問卷，回應率為53.2%，線下投放34份，回應率為100.0%，線下回應率顯著高于線上（P＜0.000 1）。

這149例PJS患者分別來自廣東（12%）、河北（10%）、河南（7%）、山東（7%）、浙江（6%）、福建（6%）、浙江（6%）、江蘇（5%）、重慶（5%）、安徽（5%）、山西（4%）、北京（4%）、湖南（4%）、內蒙古（3%）、遼寧（3%）、湖北（3%）、上海（3%）、陜西（2%）、甘肅（2%）、黑龍江（1%）、吉林（1%）、江西（1%）、云南（1%）、四川（1%）、廣西（1%）和新疆（1%）。廣東、河北、河南、山東等分布較密集的省份符合其為全國人口大省的特點。

被調查者年齡分布集中在21～ 40歲，年齡≤20歲僅20例（13.42%），21～ 40歲103例（69.13%），＞40歲26例（17.45%），年齡范圍為9～ 54歲，中位年齡32歲（圖1A）。其中腫瘤患者23例（15.44%），40%的患者系30歲以下，診斷中位年齡為34歲（圖1B，表1）?；颊叩牡赜蚍植紵o明顯的城鄉(xiāng)之分，76例（51.01%）居住在欠發(fā)達地區(qū)（農村、縣城、其他三線城市），73例（48.99%）居住在較發(fā)達地區(qū)（一、二線城市）。被調查者了解、獲取PJS疾病信息的途徑包括醫(yī)師告知（104/149，69.80%）、病友告知（包含線上及線下）（37/149，24.83%）、患者通過網(wǎng)絡自行查閱資料得知（43/149，28.86%）、直系親屬中也有與患者自身情況相似者（30/149，20.13%），以及患者自身或直系親屬有醫(yī)療相關背景（25/149，16.78%）（表1）。

圖1 患者年齡分布柱狀圖Fig.1 Patient age distribution histogram

受教育程度主要為大學本科及以上學歷（67/149，51.54%），其中碩士研究生及以上學歷占4%（6/149）；其次為初中及以下學歷（41/149，27.52%）和高中學歷（35/149，23.49%）。收入分布則以中低收入為主，家庭人均月收入3 000元以下占38.93%，3 000～ 7 000元占48.99%），超過7 000元占12%，超過20 000元僅1例（表1）。

表1 研究人群的隊列特征Tab.1 Cohort characteristics of the study population ［ n（%）］

2.2 被調查者的生活史

大多數(shù)患者保持自律、健康的生活方式，38例（25.50%）患者養(yǎng)成了長期飲茶的習慣，僅12例（8.05%）吸煙，21例（14.09%）長期飲酒。月經史方面，由于大多數(shù)被調查者為育齡期女性，僅12.08%的女性已絕經，另131例（87.92%）被調查者中約25%存在中重度痛經癥狀，多數(shù)患者月經量正常，15.27%的患者主訴月經過多，11.45%的患者主訴月經過少。76.92%的患者有性生活，23.00%的患者不避孕，其中60.00%的患者使用避孕套避孕，其他的避孕方式還包括節(jié)育環(huán)（18.00%）、結扎（2.00%）及口服避孕藥（5.00%）。42.95%的患者已經完成生育，其中以順產為主（51.56%），符合中國目前分娩的一般情況。然而，其中只有1例通過植入前遺傳學檢測（preimplantation genetic testing，PGT）實現(xiàn)了家族遺傳阻斷（表2）。

表2 本隊列PJS患者的生活史Tab.2 Life history of PJS patients in this cohort ［ n（%）］

2.3 被調查者既往史和家族史

在PJS特征癥狀的調查中，我們發(fā)現(xiàn)黑斑外顯率高達99%，149例PJS患者中僅有2例未發(fā)現(xiàn)色素沉著斑，其余147例在身體各部位及不同年齡段均出現(xiàn)皮膚黏膜的色素沉著。色素沉著斑分布部位以口唇皮膚黏膜最多見（137/149，93.20%），其次為指趾末端皮膚（136/147，92.52%）和唇周（136/147，92.52%）。還有其他部位如眼瞼下緣（56/147，37.58%），以及前胸、后背（3/147，2.01%）發(fā)現(xiàn)色素沉著斑（表3）。色素沉著斑出現(xiàn)年齡范圍為0～ 35歲，中位年齡2歲（圖2A）。共有114例（76.51%）患者在5歲之前就出現(xiàn)過黑斑，另外4例患者在成年后才出現(xiàn)（分別為23、25、28和35歲）。

表3 本隊列PJS患者的既往史Tab.3 Past history of PJS patients in this cohort ［ n（%）］

全部隊列都存在消化道息肉病史，其中75%的患者在成年前（＜18歲）發(fā)現(xiàn)消化道息肉（圖2B）。87.69%的患者接受消化道內鏡手術，66.92%的患者接受開腹手術。在有手術史的患者中，約30%的患者接受過婦科相關的手術治療。

圖2 本隊列黑斑（A）和消化道息肉（B）出現(xiàn)年齡分布柱狀圖Fig.2 Age onset of the dark spots (A) and the gastrointestinal polyps (B) appearance in this cohort

家族史方面，僅38.26%（57/149）的被調查者具有相關腫瘤家族史，44.30%（66/149）的被調查者具有黑斑和腸道息肉的家族史（表4）。

表4 本隊列PJS患者的家族史Tab.4 Family history of PJS patients in this cohort ［n（%）］

2.4 被調查者婦科臨床表現(xiàn)、篩查及診治現(xiàn)狀

本研究中76%的被調查者提出婦科相關不適主訴，約一半的患者有兩項及以上的不適主訴。約一半的患者曾出現(xiàn)子宮異常出血（83/149，55.70%）和陰道排液現(xiàn)象（62/149，41.61%），此外約1/3的患者表示曾有過腹痛腹脹、陰道及外陰瘙癢，25例患者（16.78%）主訴有同房出血（表5）。

當問及既往婦科篩查時，僅有不到一半患者曾接受過HPV檢測和TCT：47.65%患者接受過HPV檢測，92.96%為HPV陰性；43.75%接受過TCT，其中陰性率高達88.57%（未發(fā)現(xiàn)病變），其他陽性結果均篩查出癌細胞。113例（75.84%）患者在既往就診中接受過影像學檢查：以婦科超聲（110/113，97.35%）為主，另外還包括計算機體層成像（computed tomography，CT）（93/113，82.30%）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（34/113，30.09%）及正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）（12/113，10.62%）等。僅53例（35.57%）被調查者表示接受過血液腫瘤指標檢測（表5）。

僅36.91%（55/149）的患者接受過基因檢測，55例患者中有52例（94.5%）主訴存在STK11胚系突變，有3例患者基因檢測未見STK11胚系突變，但臨床診斷明確（口唇皮膚黏膜黑斑、胃腸道錯構瘤樣息肉等），建議對患者進一步行STK11的多重連接探針擴增技術（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）檢測以排除大片段重排的可能，3例患者均因經濟原因暫緩（表5）。

55例行基因檢測的調查者中僅約33%有家族腫瘤史，與整體情況（38.26%的被調查者有相關腫瘤家族史）基本相符（P＞0.05）。60%接受基因檢測的患者為大學及碩士研究生學歷，遠遠高于被調查者的平均受教育水平（接受高等教育的患者僅占45%）（P＜0.000 1）。另外，55例患者中受教育水平較低（初中及以下）的女性患者有11例（20%），但遠低于總體調查人群中初中及以下水平患者的比例（約28%）（P＜0.000 1，表5）。

表5 本隊列PJS患者的婦科主訴及相關檢查情況Tab.5 Gynecology-related complaints and related tests of PJS patients in this cohort［ n（%）］

在對79例月經不調患者的進一步調查中，18例患者主訴經量過多，11例患者主訴經量過少，還有5例患者停經半年及以上，值得注意的是其中有4例正在接受乳腺癌術后的內分泌治療（表6）。

表6 本隊列PJS患者月經不調的具體表現(xiàn)Tab.6 Specific manifestations of irregular menstruation in PJS patients in this cohort ［n（%）］

在對62例陰道排液患者的進一步調查中，41.94%（26/62）的患者表示內褲總是沾濕，約1/3患者則需要護墊和衛(wèi)生巾來維持正常生活，其中有5例患者表示夜間會出現(xiàn)衛(wèi)生巾浸透需要反復更換的情況（表7）。

表7 本隊列PJS患者陰道水樣分泌物的具體表現(xiàn)Tab.7 Specific manifestations of watery vaginal discharge in PJS patients in this cohort ［n（%）］

2.5 被調查者癌癥發(fā)生情況及診治現(xiàn)狀

2.5.1 癌癥發(fā)生情況及診治現(xiàn)狀

本隊列149例PJS患者中有23例（15.44%）患癌，診斷出33例癌癥（部分患者罹患多種腫瘤）。主要腫瘤類型為子宮頸癌、卵巢腫瘤、乳腺癌及腸道腫瘤（圖3）。僅2例患者由于癌癥分期晚失去手術指征，11例（47.83%）患者接受了化療，5例（21.74%）接受了放療，還有2例接受了靶向治療和免疫治療。目前這些腫瘤患者中，疾病穩(wěn)定11例（48%），完全緩解5例（22%），部分緩解1例（4%），4例（17%）出現(xiàn)復發(fā)轉移，2例（9%）死亡（表3）。

圖3 隊列中PJS患者腫瘤類型分布柱狀圖Fig.3 Cancer pattern-associated with PJS in this study cohort

2.5.2 子宮頸病變發(fā)生情況及診治現(xiàn)狀

在腫瘤占比最高的GAS中（共15例，表8），中位發(fā)生年齡為35歲，范圍為28～ 53歲，僅有3例患者疾病診斷于絕經后。關于臨床癥狀，僅60%的患者表示有數(shù)年明顯的陰道排液現(xiàn)象，但這樣的臨床表現(xiàn)并不是絕對的，有6例（6/15，40%）患者否認出現(xiàn)陰道排液。其中1/3的患者（5例，病例1、3、10、14和15）出現(xiàn)了女性生殖道多部位同步胃型黏液性病變（synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN-FGT）。

表8 隊列中15例伴有GAS的PJS患者診療情況Tab.8 Diagnosis and treatment of 15 PJS patients with GAS in this cohort

病例1，34歲，無陰道排液史，病理學檢查提示宮頸非典型LEGH伴GAS，子宮內膜非典型增生伴局部癌變G1（病灶偏子宮下段）及卵巢黏液腺癌。病例3，50歲，有明確10年以上陰道排液史，病理學檢查提示GAS，卵巢黏液腺癌。病例10，35歲，無陰道排液史，病理學檢查提示GAS，卵巢黏液腺癌。病例14，28歲，有10年以上明確陰道排液史，病理學檢查提示GAS，子宮下段彌漫非典型LEGH。病例15，31歲，無陰道排液史，病理學檢查提示子宮頸微偏腺癌，子宮內膜樣腺癌G1（病灶偏子宮下段）。

僅6例（6/15，40%）患者在發(fā)病前生育，另外9例均無妊娠史，在因子宮頸癌切除子宮后，有2例患者選擇領養(yǎng)。6例完成生育要求的患者全部系自然受孕，均未實現(xiàn)遺傳阻斷。

在15例GAS患者中，僅7例接受了標準化的廣泛全子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁清掃 +/-大網(wǎng)膜切除術。3例患者由于術前診斷為卵巢黏液性癌，因此接受了卵巢癌腫瘤減滅術，術中僅進行了全子宮切除，未行子宮旁切除。另有5例患者，反復深入溝通、回顧病史，1例系當?shù)蒯t(yī)師對GAS的高度惡性生物學行為不了解，考慮患者臨床分期為ⅠA1，僅予以全子宮+雙側輸卵管切除術。另外4例系當?shù)蒯t(yī)療條件限制，當?shù)蒯t(yī)師無資質或無法完成廣泛全子宮切除手術。其中3例由于未得到規(guī)范的手術治療和分期，已經出現(xiàn)復發(fā)轉移，其中有2例在放化療過程中出現(xiàn)疾病進展。7例接受了廣泛全子宮切除手術+淋巴結清掃（盆腔淋巴結+腹主動脈旁淋巴結）分期手術的患者中，有4例出現(xiàn)淋巴結轉移，3例處于早期（Ⅰ～ Ⅱ期），早期的3例中有1例（臨床分期為ⅠB2）患者術后放化療未控，疾病進展，放棄進一步治療，術后17個月去世。輔助治療方面，本研究中73.33%（11/15）患者接受了術后輔助治療。

被調查者中6例PJS患者被診斷為LEGH（表9），中位發(fā)病年齡為29歲（11～ 38歲），較子宮頸癌發(fā)生年齡相差約6年病程。其中有2例系非典型LEGH，為癌前病變。2例中僅1例完成生育（LEGH病例2），患者30歲，16歲腸套疊，就診后進一步基因檢測確診為PJS（圖4）。由于多年陰道流液病史到復旦大學附屬婦產科醫(yī)院就診，影像學檢查提示子宮頸多囊性病灶（圖5），陰道鏡檢查見子宮頸表面腺體大量排液。活組織病理學檢查確診為非典型LEGH后予以全子宮+雙側輸卵管卵巢切除術。

圖4 LEGH病例2的家系圖Fig.4 Family tree of LEGH case 2

圖5 LEGH病例2的MRIFig.5 MRI of LEGH case 2

表9 6例非典型LEGH的PJS病例情況Tab.9 Six PJS patients with atypical LEGH

另1例非典型LEGH患者28歲，無陰道流液病史，因卵巢囊腫行MRI檢查偶然發(fā)現(xiàn)宮頸多囊性病灶，陰道鏡活組織病理學檢查提示非典型LEGH?；颊哂捎谖椿槲从?，接受宮頸環(huán)形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP），目前嚴密隨訪中，最近1次隨訪顯示，患者無陰道排液、不規(guī)則陰道流血等相關癥狀，宮頸腫塊未有增大，LEEP術后病理學檢查提示為LEGH。

另外4例單純LEGH患者，2例系陰道鏡活檢后診斷，另外2例系LEEP術后診斷。目前均每3個月嚴密隨訪中。值得注意的是，保守治療的5例患者均因占位性病變體積大，桶狀病變累及整個宮頸，無法實現(xiàn)病灶完全切除。

2.6 被調查者基因突變情況

2.6.1STK11基因突變基本情況

本隊列中55例被調查者接受了STK11突變篩查，52例被檢測出攜帶致病性明確的STK11突變，檢出率為94.5%。其中34例（65.45%）患者提供了完整有效的基因檢測報告，共檢出STK11突變28個（表10）。有2例無親緣關系的患者均攜帶剪切點突變STK11 c.598-2A＞G，其中1例于30歲罹患GAS，病理學檢查同時提示子宮內膜樣腺癌G1，卵巢雙側環(huán)小管性索間質瘤，而另1例攜帶者35歲，目前未發(fā)生惡性腫瘤。無義突變STK11 c.250A＞T亦發(fā)生在2例無親緣關系的患者（分別來自安徽和浙江）中，其中1例28歲被診斷為GAS，另1例32歲被診斷為LEGH。

表10 隊列中30例PJS女性患者的STK11基因突變情況Tab.10 STK11 gene mutations of 30 PJS female patients in this cohort

隊列中共攜帶的28個STK11胚系突變中，有5個突變從未報道過，分別分布在1、4、7號外顯子，以及7號內含子上，包括9個（9/30，30.00%）錯義突變、1個（1/30，3.33%）7號外顯子上的插入突變和20個（20/30，66.67%）導致表達蛋白被截斷的突變（包括3個無義突變、9個移碼突變、6個外顯子大片段缺失及2個剪切位點突變）。

2.6.2 突變位置

本研究收集到的STK11突變遍布整個基因不同的外顯子或功能區(qū)區(qū)域，但是未發(fā)現(xiàn)位于非編碼的9號外顯子上的突變。其中4例（4/30，13.33%）患者的突變發(fā)生在內含子區(qū)域，6例突變（6/30，20%）集中在STK11基因的7號外顯子（E7）區(qū)域。功能域分布上，有14例（14/30，46.67%）患者突變累及功能域Ⅺ。

2.6.3 基因型-表型聯(lián)系：突變類型與癌癥風險

在30例被檢測并提供STK11突變信息的PJS患者中，20例（20/30，66.67%）攜帶導致表達蛋白被截斷的突變，多于攜帶非截斷突變的患者。非截斷突變組惡性腫瘤或癌前病變的發(fā)病率為60%（6/10），截斷突變組為50%（10/20），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

診斷年齡稍有不同，攜帶截斷突變患者的首次確診中位年齡為29歲（15～ 42歲），攜帶非截斷突變患者為32歲（26～ 42歲），差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.51，P=0.13）。

3 討論

本研究共納入中國PJS女性患者149例，探索PJS相關婦科疾病的發(fā)病情況及診治現(xiàn)狀。由于PJS的罕見性，本研究是中國迄今為止關注女性PJS群體最大的同質隊列研究。所有入組患者均為中國人，涉及中國34個省級行政區(qū)中的25個，其中98%的被調查者為漢族，另外，確診為PJS的已故女性患者的信息由家屬代為填寫，也被回顧性地納入，從而限制了潛在的幸存偏差。

本問卷基于目前PJS患者的婦科臨床診療情況、患者反饋結合相關文獻閱讀，完全自主針對性設計調查問卷，在廣泛發(fā)布前，進行了納入30名被調查者的前導研究和反饋修改。充分評估驗證問卷的信效度后，在線上、線下同時發(fā)布。本問卷的平均填寫時間為13.6 min，可在被調查者空余碎片時間內快速填寫上傳，亦可在門診候診時紙質填寫。問卷方便易讀，總體回應率為59.6%，遠高于其他遺傳咨詢相關問卷的回應率（38.7%～ 44.0%）［7-8］。

本次調查問卷采用線上、線下匿名填寫，線下問卷回應率遠高于線上，較低的線上回應率提示未就診患者可能對PJS和相關篩查、遺傳咨詢的認知水平及重視程度不夠，依從性欠佳。本研究納入患者分布于全國25個省、直轄市及民族自治區(qū)，分布范圍廣，且患者的地域分布無明顯的城鄉(xiāng)差別，一半以上的被調查者系大學及大學以上學歷，受教育水平高于中國普通人群。收入分布則以中低收入為主，約40%的被調查者每月收入低于3 000元，這對于需要長期高頻率在醫(yī)院篩查就診的PJS女性群體來說，經濟、社會地位及導致的社會心理問題需要引起社會重視。約7成患者對于疾病的相關認知、了解來源于醫(yī)師，約3成患者平時會自主查閱學習相關資料；同時被調查人群在生活方式上更加健康、自律，僅約10%的患者有吸煙和長期飲酒的習慣。因患者群體中自發(fā)產生的“綠茶的主要成分兒茶素有一定的抗炎和抗癌效果”觀念，約1/4的患者養(yǎng)成了長期飲茶的生活習慣［9］。

家族史方面，約60%的患者無PJS相關家族史，考慮系新發(fā)突變，比遺傳綜合征總體約40%系新發(fā)突變比例更高，但也有可能系樣本量局限造成的偏差。相關研究［10］認為PJS相關婦科腫瘤發(fā)病年齡左偏，明顯年輕于其他相關腫瘤，卵巢腫瘤發(fā)病中位年齡約為28歲（4～ 57歲），宮頸腫瘤發(fā)病中位年齡約為34歲（23～ 54歲）。本研究被調查者年齡分布集中在21～ 40歲，腫瘤患者中位發(fā)病年齡為34歲，癌癥發(fā)病譜前3位為GAS、卵巢癌及乳腺癌。僅有日本的相關報道［11］（PJS患者中婦科系統(tǒng)惡性腫瘤比乳腺癌更常見）與本研究結果一致，這可能是亞洲PJS女性患者癌癥分布的一個特征，也有可能由于本研究系婦科腫瘤中心發(fā)起所導致的偏差。

本研究中G A S 的中位發(fā)生年齡為3 5 歲（28～ 53歲），盡管樣本量有限，但與目前的報道基本一致。在臨床癥狀方面，大部分患者表示有數(shù)年陰道排液史，但40%的患者否認有此情況。這說明雖然陰道排液是GAS重要的臨床表現(xiàn)，但并不絕對，只能在臨床診斷中有所警覺，并不能參考陰道排液判斷疾病是否發(fā)生及其嚴重程度。其中1/3的患者出現(xiàn)了SMMN-FGT現(xiàn)象，目前SMMN-FGT的發(fā)病率極低，全世界僅報道了34例［12-13］，PJS女性患者發(fā)生SMMN-FGT的概率更高，但是由于系罕見病，病例數(shù)有限，目前發(fā)生率及風險比不詳，但是推薦當患者確診SMMN-FGT后，應進行腫瘤遺傳學評估和STK11基因檢測，以便及時識別PJS［14-15］。

GAS手術患者僅40%完成了生育，均系自然受孕，未實現(xiàn)遺傳阻斷。其余均無妊娠史，有2例患者在術后領養(yǎng)子女。較低的生育完成率、生育咨詢和遺傳阻斷接受度可能主要由于目前臨床對于PJS的了解局限，遺傳咨詢普及度低。干預介入不及時，使得發(fā)生婦科腫瘤的PJS女性患者失去了優(yōu)生優(yōu)育的機會。考慮到中國的民族文化因素，在與患者交談時發(fā)現(xiàn)這對于患者的生活規(guī)劃、社會認可度及社會對此家庭的態(tài)度都造成了巨大的負面影響。

本研究中，僅不到一半的患者接受了手術標準治療，然而進一步分析發(fā)現(xiàn)，由于GAS呈高度侵襲性，易發(fā)生遠處轉移，因此治療困難，預后差。由于GAS較高的復發(fā)率（約為40%），使得本隊列中患者的復發(fā)率在廣泛全子宮切除手術組和全子宮切除手術組中差異無統(tǒng)計學意義，當然這與患者術中分期、術后是否接受進一步輔助治療等其他因素密切相關。

因GAS惡性程度高，易出現(xiàn)遠處轉移，建議適當放寬術后放化療指征，但GAS這一特殊組織學類型是否應作為術后輔助治療的獨立高危因素有待進一步研究證實。由于GAS與宮頸小細胞神經內分泌癌的生物學行為特征相似，在目前缺乏標準治療方法的情況下，可參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宮頸癌臨床實踐指南2022年第1版中新增的對子宮頸小細胞神經內分泌癌的治療推薦：無論首選手術或放療，所有患者均建議補充化療［16-17］。然而由于GAS對化療的緩解率約為36.8%，效果較差；對放療的緩解率約為50.0%，因此很多臨床醫(yī)師會充分結合患者術后一般情況及個人意愿決定是否輔助一線放化療，或直接根據(jù)基因檢測相關結果進行個體化治療。本研究中僅73.33%的患者接受了術后輔助治療。

本隊列中6例被診斷為LEGH患者的中位發(fā)病年齡為29歲（11～ 38歲），較GAS發(fā)生年齡相差約6年病程，遠短于HPV相關的宮頸鱗癌、腺癌10年以上的疾病進展病程。僅1例子宮頸非典型LEGH患者完成生育后接受了全子宮+雙側附件切除，由于患者僅30歲，切除雙側卵巢后，圍絕經期癥狀嚴重，考慮PJS女性患者乳腺癌發(fā)病年齡較晚，PJS患者發(fā)生乳腺癌風險在50歲時為13%，在60歲時為31%，在70歲時為45%［18］，在充分告知患者乳腺腫瘤風險后，予以小劑量（1 mg）雌激素替代治療，緩解癥狀。同時嚴密隨訪患者的乳腺情況，目前PJS女性患者在婦科腫瘤術后接受小劑量（1 mg）的雌激素替代治療，對乳腺癌發(fā)生風險的影響仍有爭議，需要更多大樣本的前瞻性臨床試驗進一步探索。

保守治療的非典型LEGH患者均因子宮頸占位性病變體積大，桶狀累及整個子宮頸，無法實現(xiàn)病灶完全切除。無法切凈的非典型LEGH的隨訪是否安全，目前的臨床篩查方案各異，無統(tǒng)一、高級別證據(jù)支持的指南指導，是否有漏診、誤診風險目前充滿爭議。尤其在PJS患者中，其隨訪安全性尚需更多臨床證據(jù)。

臨床表現(xiàn)在不同PJS患者之間差異巨大，促使我們對于潛在的基因型和表型之間的關聯(lián)進行了進一步研究。已有不同的研究報道了惡性腫瘤相關的基因型-表型間可能的關系，但目前沒有一致結論。在STK11基因上不同位點、不同類型的突變可能影響其蛋白的表達，從而進一步影響PJS患者的臨床表現(xiàn)。Lim等［19］分析了240例攜帶STK11基因突變的患者后發(fā)現(xiàn)，突變位點在基因中并非隨機分布而且攜帶STK11基因3號外顯子突變的患者相比未攜帶3號外顯子突變的患者有更高的患癌風險，尤其是患胃腸道癌癥的風險。另一項研究［20］發(fā)現(xiàn)，攜帶STK11基因6號外顯子突變的患者患癌風險更高。本研究收集到的STK11突變遍布整個基因不同的外顯子或功能區(qū)區(qū)域，但是未發(fā)現(xiàn)位于非編碼的9號外顯子上的突變。作為突變最富集的外顯子，7號外顯子（E7）集中了20%（6/30）的STK11突變。近一半突變累及功能域Ⅺ，與之前報道［21］比例接近，攜帶者中2例出現(xiàn)GAS，1例胃癌，1例甲狀腺癌和乳腺癌。與之前報道認為與功能域Ⅺ相關的癌癥全部來源于消化系統(tǒng)的結論相左，我們認為功能域Ⅺ可能與婦科相關腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在相關性。由于本研究數(shù)據(jù)量有限，與更高婦科疾病風險相關的突變位置需要更多數(shù)據(jù)和研究證實。

本研究就基因突變的類型與PJS患者臨床表型之間的關系進行探究，結果顯示60%的STK11突變系蛋白截斷突變，進一步分析發(fā)現(xiàn)，與非截斷突變相比，被調查者的惡性腫瘤或癌前病變的發(fā)病率及發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學意義。Hearle等［22］更大樣本的關于135個STK11胚系突變的研究發(fā)現(xiàn)，STK11基因突變的位點及類型并沒有明顯地影響患者的患癌風險。然而，也有較小樣本量的研究認為截斷突變與更嚴重的表型相關的可能性，一項意大利隊列研究［23］分析了99例攜帶STK11突變的PJS患者的基因突變情況與癌癥風險間的關系后，發(fā)現(xiàn)攜帶蛋白截斷突變的患者患癌風險更高，由于目前研究的樣本量均有限，在一定程度上影響了其結論的可靠性。本研究報道了4個STK11胚系突變點，從而擴大了已知致病和癌癥相關的STK11突變的范圍。

在PJS中，女性患者非消化道腫瘤的發(fā)生風險遠高于男性，婦科腫瘤、乳腺癌的相關發(fā)生風險高于消化道腫瘤，因此需要額外重視子宮頸癌、卵巢癌和乳腺癌等的監(jiān)測。國內的罕見病認知和診療尚處于起步階段，對于女性患者婦科相關臨床工作需要全國各大中心積極開展、互通協(xié)作，進一步完善婦科腫瘤遺傳咨詢、基因檢測、生殖遺傳阻斷的流程，以期提高PJS患者的診斷率、婦科健康篩查意識及相關婦科疾病的預后，給患者帶來更多獲益。

同時本隊列檢測出新的STK11胚系突變，豐富了PJS患者基因突變數(shù)據(jù)庫。具有截斷突變的患者發(fā)生癌癥例數(shù)較多，但還需要在更大樣本的隊列研究中證實并在更多的基礎研究中探索其機制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。