田 雨，王小平，李文華，趙萬(wàn)花

（西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西 咸陽(yáng) 712082）

《本草綱目》記載紅景天具有“祛邪惡氣，補(bǔ)諸不足”的功效，紅景天苷是紅景天屬植物的酚類次生代謝物，化學(xué)名為對(duì)羥基苯乙基-β-D-葡萄糖苷，苷元為對(duì)羥基苯乙醇，即酪醇（tyrosol），其廣泛的藥理作用以及作用機(jī)制方面的研究備受關(guān)注[1]。紅景天苷是迄今研究最多的有效活性成分，已被廣泛用于預(yù)防高原病、抗衰老、抗抑郁、抗腫瘤及消除疲勞等方面，紅景天苷還有神經(jīng)保護(hù)活性、增強(qiáng)免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力、保護(hù)機(jī)體免受輻射損傷和抗腫瘤等作用[2-3]，有研究證明，紅景天苷對(duì)體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用，能使腫瘤細(xì)胞數(shù)目減少，并出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞核固縮，核碎裂等現(xiàn)象，其機(jī)制可能與紅景天苷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，抑制癌基因的表達(dá)與腫瘤血管形成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能相關(guān)。已有實(shí)驗(yàn)研究顯示，紅景天苷可以抑制多種人癌細(xì)胞的增殖，但其對(duì)人胃癌細(xì)胞的作用機(jī)制尚未完全闡明[4]。

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康，給人們的日常生活帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)，我國(guó)屬于胃癌高發(fā)國(guó)家，目前手術(shù)是唯一的治愈機(jī)會(huì)，但預(yù)后相對(duì)較差，復(fù)發(fā)也很常見(jiàn)，大多數(shù)患者由于藥物耐受和并發(fā)癥死于腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[5]。有研究預(yù)測(cè)，到2030 年，除厄瓜多爾和立陶宛以外的大多數(shù)國(guó)家，胃癌的發(fā)病率有望降低，但是胃癌仍然是世界范圍內(nèi)的主要癌癥負(fù)擔(dān)[6]，降低胃癌的發(fā)病率和死亡率是胃癌防治的最終目標(biāo)。因此，開(kāi)發(fā)新的、有效的藥物來(lái)預(yù)防和治療胃癌具有重要意義。胃癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移是一個(gè)多基因參與的多階段、多步驟復(fù)雜過(guò)程，但完整的胃癌發(fā)生的基因譜仍不清楚，而中醫(yī)藏藥多效應(yīng)多靶點(diǎn)的作用機(jī)制與胃癌的發(fā)病機(jī)制相吻合，因此，可以從中醫(yī)藏藥入手尋求更有效的胃癌治療藥物。

1 紅景天苷抗胃癌作用

1.1 抑制增殖和侵襲 無(wú)限增殖及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征之一，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及結(jié)局起著重要的作用。主要的分子機(jī)制是細(xì)胞周期紊亂導(dǎo)致細(xì)胞增生過(guò)多或凋亡減少，因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡已成為腫瘤治療的重要手段[7]。已有研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷能抑制胃癌SGC-7901 細(xì)胞增殖，使其細(xì)胞周期阻滯于 G2/M 期，降低胃癌細(xì)胞的遷移能力，并且對(duì)不同分化程度的胃癌細(xì)胞均具有明顯的增殖抑制作用，且抑制程度呈濃度依賴性[7-8]。黃薇等[8]還首次通過(guò) Transwell 小室實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天苷可使穿膜細(xì)胞數(shù)減少，有抑制胃癌細(xì)胞的遷移能力。另外有研究在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了紅景天苷對(duì)miR-99a 的表達(dá)具有促進(jìn)作用，紅景天苷可通過(guò)提高miR-99a 表達(dá)，抑制MAPK/ERK 和PI3K/AKT 途徑來(lái)抑制胃癌SNU-216 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[2]，通過(guò)抑制ROS 介導(dǎo)的Src 相關(guān)信號(hào)通路的激活和熱休克蛋白70 的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[9]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是腫瘤血管生成和遷移的標(biāo)志物，有研究表明，紅景天苷可下調(diào)STAT3 信號(hào)通路，并通過(guò)乳腺癌細(xì)胞中的MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）抑制細(xì)胞活力，遷移和侵襲[3]，此外，通過(guò)抑制JAK2/STAT3 依賴性途徑，抑制人類結(jié)腸癌SW-1116 細(xì)胞的增殖，并減少其遷移和侵襲能力[3]。值得注意的是，SIRT1 是一種潛在的胃癌早期診斷和預(yù)后的病理生物標(biāo)志物，在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著把關(guān)作用，STAT3 的信號(hào)組成性活化存在于多種腫瘤中，促進(jìn)增殖，從而參與腫瘤的發(fā)生，SIRT1和STAT3 協(xié)同過(guò)表達(dá)與胃癌患者預(yù)后不良相關(guān)，有研究結(jié)果證實(shí)胃癌組織中存在STAT3 高表達(dá)，并且與胃癌的TNM 分期、浸潤(rùn)深度、腫瘤分級(jí)等密切相關(guān)[10-11]，因此紅景天苷可能通過(guò)JAK2/STAT3 通路作用于胃癌細(xì)胞，需要后續(xù)研究。腫瘤惡化進(jìn)展的主要特點(diǎn)是血管生成，侵襲和轉(zhuǎn)移，以上研究表明紅景天苷可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

1.2 誘導(dǎo)凋亡及其作用機(jī)制 腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟、多階段的復(fù)雜過(guò)程，與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡可以通過(guò)外源性死亡受體途徑和內(nèi)源性線粒體途徑2 種經(jīng)典的信號(hào)通路觸發(fā)，而線粒體凋亡通路是細(xì)胞凋亡的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 家族在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的線粒體凋亡途徑中起重要調(diào)節(jié)作用[12]。而紅景天苷能夠抑制抗凋亡蛋白bcl-2 的表達(dá)，促進(jìn)促凋亡蛋白Bax、cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9和cleaved-PARP 表達(dá)[8,13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)順鉑與紅景天苷聯(lián)合給藥可顯著降低胃癌細(xì)胞線粒體膜電位，同時(shí)上調(diào)促凋亡蛋白 Bax 的 mRNA 表達(dá)并下調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2 的 mRNA 表達(dá)，能夠通過(guò)激活內(nèi)源性細(xì)胞線粒體凋亡通路從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡[15]。此外MCF-7乳腺癌細(xì)胞動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也可以觀察到紅景天苷對(duì)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)有抑制作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、p53，上調(diào)Bax、caspase 3，從而增加促凋亡因子表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素也能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株形態(tài)改變，導(dǎo)致線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素C釋放入細(xì)胞液，并引起bcl-2 下調(diào)、Bax 上調(diào)，導(dǎo)致caspase-3 激活，剪切化PARP 增加，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。總之，細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的途徑之一，可起負(fù)調(diào)控作用，是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的一種重要機(jī)制，遏制腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)，因此凋亡途徑是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)具有凋亡途徑相關(guān)靶點(diǎn)的抗癌藥已成為腫瘤治療的重要策略。

1.3 誘導(dǎo)自噬及其作用機(jī)制 自噬是一種與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)但又不同于凋亡的2型程序性細(xì)胞死亡途徑，作為細(xì)胞的一種適應(yīng)性機(jī)制，除了在正常生理中發(fā)揮作用外，在抗腫瘤、抗缺血缺氧及衰老進(jìn)程中也發(fā)揮著重要作用，自噬可以調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移以及能量代謝等，已被證明在多種癌癥類型中具有關(guān)鍵的促腫瘤作用。通過(guò)改善自噬活性而抑制腫瘤已經(jīng)成為腫瘤治療的新思路[18]。mTOR 是哺乳動(dòng)物雷帕霉素的靶點(diǎn)，是自噬調(diào)控的關(guān)鍵通路，在腫瘤調(diào)控中起著重要作用，PI3K/Akt 是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)通路之一，通過(guò)多條途徑影響下游效應(yīng)分子的狀態(tài)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用，而mTOR 位于PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的下游，活化后通過(guò)介導(dǎo)下游重要信號(hào)分子而影響細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn) mTOR 高表達(dá)，且在胃癌組織中的表達(dá)高于癌旁和正常胃黏膜組織，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[19]。有研究表明中藥紅景天苷可誘導(dǎo)人胃癌AGS 細(xì)胞自噬，與抑制PI3K/AKT/mTOR 通路相關(guān)，紅景天苷能夠顯著地抑制PI3K和Akt 蛋白的激活[14,20]，研究還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt 激動(dòng)劑IGF-1 干預(yù)后紅景天苷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到明顯抑制。因此，進(jìn)一步證實(shí)紅景天苷通過(guò)抑制PI3K/Akt 通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[20]。并且此研究首次通過(guò)透射電鏡、MRFP-GFP-LC3 腺病毒轉(zhuǎn)染和自噬相關(guān)蛋白的檢測(cè)，證明了紅景天苷誘導(dǎo)了人胃癌AGS 細(xì)胞的自噬。進(jìn)一步的功能分析表明，氯喹介導(dǎo)的自噬抑制明顯改善了紅景天苷誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡，提示紅景天苷誘導(dǎo)的自噬對(duì)胃癌AGS 細(xì)胞具有保護(hù)作用。因此紅景天苷介導(dǎo)的自噬是一種保護(hù)胃癌細(xì)胞免受外界攻擊的機(jī)制，此結(jié)果為紅景天苷聯(lián)合自噬抑制劑作為人胃癌化療策略的臨床應(yīng)用提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[20]。自噬在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中的作用是多方面的，自噬如何促進(jìn)各種癌癥的生長(zhǎng)和存活的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制在于它支持細(xì)胞新陳代謝的能力[18]。自噬產(chǎn)生的多種代謝燃料為腫瘤提供能量，促進(jìn)腫瘤的增殖。自噬抑制可擾亂腫瘤新陳代謝，導(dǎo)致各種代謝后果，甚至導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，因此，了解紅景天苷如何誘導(dǎo)自噬，自噬如何促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，將使更有效的聯(lián)合治療策略成為可能。

1.4 影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，調(diào)控血管生成 在惡性腫瘤中，血管生成與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞缺氧，因此腫瘤細(xì)胞分泌多種血管相關(guān)生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成，以維持腫瘤生長(zhǎng)。在這一過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是其分泌的信號(hào)傳遞因子和最強(qiáng)血管調(diào)控生長(zhǎng)因子，VEGF 被認(rèn)為是關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因素。VEGF 與其受體特別是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）結(jié)合，激活其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)惡性腫瘤血管生成[21]。有研究分析VEGF、VEGFR-2 蛋白表達(dá)和VEGFR-2 單核苷酸多態(tài)性與胃癌切除患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VEGFR-2 表達(dá)越高，胃癌患者預(yù)后越差。表明VEGFR-2 的高表達(dá)以及VEGFR-2rs1870377A＞T 基因多態(tài)性可能是胃癌切除患者的預(yù)后因素。這一發(fā)現(xiàn)為胃癌患者的診斷和預(yù)后提供了依據(jù)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)體外紅景天苷可以顯著降低促血管生成因子（例如VEGF 和eNOS）和促炎細(xì)胞因子（例如COX-2，iNOS 和TNF-α）的表達(dá)[23]。此外，紅景天苷通過(guò)抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的水平、垂直和定向遷移[2,24]。紅景天苷還可通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，抑制 MMP-2、MMP-9、VEGF 和VEGFR-2 的表達(dá)，調(diào)控血管生成[25]。研究表明紅景天苷可能通過(guò)STAT3抑制VEGF 依賴的血管生成，另外在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的體外血管生成分析中也證實(shí)了紅景天苷的抗血管生成活性[3]。

1.5 克服耐藥、化療增敏 化療不僅毒性大，且易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，而耐藥是目前腫瘤治療中存在的重要問(wèn)題，耐藥性是實(shí)現(xiàn)癌癥患者治愈的主要限制因素，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性是化療失敗的主要原因，有研究表明，紅景天苷在抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也可以阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，使腫瘤細(xì)胞大量的停滯在 G0/G1 期，降低處于 G2/M 期的細(xì)胞比例，達(dá)到對(duì)細(xì)胞周期非特異性藥物奧沙利鉑的增敏效果[26]，此外，有研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可增強(qiáng)SGC7901/DDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[2]。還有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷共同給藥可逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的耐藥性，并抑制缺氧腫瘤微環(huán)境引起的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是紅景天苷促進(jìn)了HIF-1α 的降解，阻礙了缺氧誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，提高了癌細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性[27]。實(shí)體瘤中普遍存在缺氧微環(huán)境，極大地降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。而紅景天的主要活性成分紅景天苷具有調(diào)節(jié)腫瘤缺氧微環(huán)境、提高耐藥腫瘤化療療效的作用[28]，有研究開(kāi)發(fā)了一種新的聯(lián)合治療策略來(lái)對(duì)抗胃癌細(xì)胞的體內(nèi)外耐藥，以PLGA為基礎(chǔ)的納米粒（NPs）將SAL 與阿帕替尼（Apa）共負(fù)載，以提高胃癌細(xì)胞的化療敏感性，為了提高藥物傳遞效率，腫瘤歸巢肽（iVR1 肽）進(jìn)一步修飾在納米粒子的表面，研究結(jié)果證明了紅景天苷能夠提高胃癌細(xì)胞對(duì)APA 的化療敏感性，iVR1-NPs-Apa/SAL 能夠?qū)崿F(xiàn)高效的腫瘤靶向給藥，此研究為對(duì)抗耐藥、提高化療效果提供了新的策略[28]。此外，CAF 是胃癌腫瘤微環(huán)境中IL-6 的主要來(lái)源，CAF 產(chǎn)生的IL-6 通過(guò)旁分泌信號(hào)激活胃癌細(xì)胞JAK1-STAT3 通路，導(dǎo)致化療耐藥的發(fā)生，用抗IL-6R 單克隆抗體滅活JAK1-STAT3信號(hào)軸有效地增強(qiáng)了對(duì)化療的反應(yīng)性[29]，上述文章也提到過(guò)STAT3 通路，那么紅景天苷是否會(huì)抑制此通路進(jìn)而對(duì)化療耐藥也產(chǎn)生作用，為后續(xù)研究提供了方向。以上內(nèi)容提示紅景天苷作為化療新輔助藥物具有潛在的應(yīng)用前景。

1.6 抗炎，增強(qiáng)免疫力 炎癥被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志之一，幽門(mén)螺桿菌的感染是90%的胃癌患者的主要致病因素，炎癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，它們促進(jìn)幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃癌的發(fā)生和生長(zhǎng)[30]。紅景天苷具有抗炎作用，可能是通過(guò)抗氧化作用、抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)及炎癥介質(zhì)合成和釋放而起作用的，有研究證實(shí)了紅景天苷抑制了促炎細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生并增強(qiáng)了抗氧化活性，通過(guò)MAPK/NF-κB 途徑減輕乙醇誘導(dǎo)的急性胃潰瘍和H2O2誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞損傷[31]。有研究證明NF-Kb1缺乏會(huì)導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)異常，從而導(dǎo)致炎癥效應(yīng)因子、抗原提呈因子和免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)失調(diào)。基因表達(dá)數(shù)據(jù)和功能分析表明，NF-Kb1的缺失與STAT 的異常激活協(xié)同作用，促進(jìn)了胃炎和胃癌的發(fā)展[32]。腫瘤患者化療過(guò)程會(huì)導(dǎo)致免疫功能下降，有研究發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中聯(lián)合使用紅景天，其有效成分紅景天苷可有效提升T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，并且強(qiáng)化吞噬細(xì)胞活力，促進(jìn)免疫力提升有助于改善患者的免疫功能，且效果突出[33]。紅景天苷還通過(guò)提高小鼠體液免疫功能，抑制胃腺癌BGC-823 細(xì)胞小鼠腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)增加小鼠體質(zhì)量，高效低毒，與化療藥物合用，提高療效[34]。紅景天苷在體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物體內(nèi)均表現(xiàn)出免疫刺激活性和抗炎作用[35]，紅景天苷不僅具有抗癌、抗炎的活性，而且能增強(qiáng)或刺激正常的生理功能，如免疫、應(yīng)激反應(yīng)和DNA 修復(fù)等[35]。

2 小結(jié)

紅景天苷抗胃癌的作用具有多效應(yīng)、多靶點(diǎn)，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖和侵襲，此前已有研究表明紅景天苷能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡分化、影響腫瘤細(xì)胞周期等，迄今為止，其確切機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。但紅景天是一種低毒性藥材，作為植物類中藥在腫瘤防治中具有諸多優(yōu)勢(shì)，是治療癌癥的潛在候選藥物，其廣闊治療前景將為腫瘤治療開(kāi)辟一條新途徑，值得進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)，本篇文章也闡述了紅景天苷具有抗胃癌的特性，為胃癌管理提供了新的線索，紅景天苷有望成為新型的抗癌藥物。