亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        紅景天苷抗胃癌的多重效應(yīng)機(jī)制

        2022-01-01 02:08:58王小平李文華趙萬(wàn)花
        吉林中醫(yī)藥 2022年3期
        關(guān)鍵詞:紅景天胃癌通路

        田 雨,王小平,李文華,趙萬(wàn)花

        (西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部,陜西 咸陽(yáng) 712082)

        《本草綱目》記載紅景天具有“祛邪惡氣,補(bǔ)諸不足”的功效,紅景天苷是紅景天屬植物的酚類次生代謝物,化學(xué)名為對(duì)羥基苯乙基-β-D-葡萄糖苷,苷元為對(duì)羥基苯乙醇,即酪醇(tyrosol),其廣泛的藥理作用以及作用機(jī)制方面的研究備受關(guān)注[1]。紅景天苷是迄今研究最多的有效活性成分,已被廣泛用于預(yù)防高原病、抗衰老、抗抑郁、抗腫瘤及消除疲勞等方面,紅景天苷還有神經(jīng)保護(hù)活性、增強(qiáng)免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力、保護(hù)機(jī)體免受輻射損傷和抗腫瘤等作用[2-3],有研究證明,紅景天苷對(duì)體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用,能使腫瘤細(xì)胞數(shù)目減少,并出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞核固縮,核碎裂等現(xiàn)象,其機(jī)制可能與紅景天苷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,抑制癌基因的表達(dá)與腫瘤血管形成,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能相關(guān)。已有實(shí)驗(yàn)研究顯示,紅景天苷可以抑制多種人癌細(xì)胞的增殖,但其對(duì)人胃癌細(xì)胞的作用機(jī)制尚未完全闡明[4]。

        胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅人類健康,給人們的日常生活帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān),我國(guó)屬于胃癌高發(fā)國(guó)家,目前手術(shù)是唯一的治愈機(jī)會(huì),但預(yù)后相對(duì)較差,復(fù)發(fā)也很常見(jiàn),大多數(shù)患者由于藥物耐受和并發(fā)癥死于腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[5]。有研究預(yù)測(cè),到2030 年,除厄瓜多爾和立陶宛以外的大多數(shù)國(guó)家,胃癌的發(fā)病率有望降低,但是胃癌仍然是世界范圍內(nèi)的主要癌癥負(fù)擔(dān)[6],降低胃癌的發(fā)病率和死亡率是胃癌防治的最終目標(biāo)。因此,開(kāi)發(fā)新的、有效的藥物來(lái)預(yù)防和治療胃癌具有重要意義。胃癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移是一個(gè)多基因參與的多階段、多步驟復(fù)雜過(guò)程,但完整的胃癌發(fā)生的基因譜仍不清楚,而中醫(yī)藏藥多效應(yīng)多靶點(diǎn)的作用機(jī)制與胃癌的發(fā)病機(jī)制相吻合,因此,可以從中醫(yī)藏藥入手尋求更有效的胃癌治療藥物。

        1 紅景天苷抗胃癌作用

        1.1 抑制增殖和侵襲 無(wú)限增殖及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征之一,對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及結(jié)局起著重要的作用。主要的分子機(jī)制是細(xì)胞周期紊亂導(dǎo)致細(xì)胞增生過(guò)多或凋亡減少,因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡已成為腫瘤治療的重要手段[7]。已有研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷能抑制胃癌SGC-7901 細(xì)胞增殖,使其細(xì)胞周期阻滯于 G2/M 期,降低胃癌細(xì)胞的遷移能力,并且對(duì)不同分化程度的胃癌細(xì)胞均具有明顯的增殖抑制作用,且抑制程度呈濃度依賴性[7-8]。黃薇等[8]還首次通過(guò) Transwell 小室實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天苷可使穿膜細(xì)胞數(shù)減少,有抑制胃癌細(xì)胞的遷移能力。另外有研究在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了紅景天苷對(duì)miR-99a 的表達(dá)具有促進(jìn)作用,紅景天苷可通過(guò)提高miR-99a 表達(dá),抑制MAPK/ERK 和PI3K/AKT 途徑來(lái)抑制胃癌SNU-216 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[2],通過(guò)抑制ROS 介導(dǎo)的Src 相關(guān)信號(hào)通路的激活和熱休克蛋白70 的表達(dá),抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[9]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是腫瘤血管生成和遷移的標(biāo)志物,有研究表明,紅景天苷可下調(diào)STAT3 信號(hào)通路,并通過(guò)乳腺癌細(xì)胞中的MMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制細(xì)胞活力,遷移和侵襲[3],此外,通過(guò)抑制JAK2/STAT3 依賴性途徑,抑制人類結(jié)腸癌SW-1116 細(xì)胞的增殖,并減少其遷移和侵襲能力[3]。值得注意的是,SIRT1 是一種潛在的胃癌早期診斷和預(yù)后的病理生物標(biāo)志物,在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著把關(guān)作用,STAT3 的信號(hào)組成性活化存在于多種腫瘤中,促進(jìn)增殖,從而參與腫瘤的發(fā)生,SIRT1和STAT3 協(xié)同過(guò)表達(dá)與胃癌患者預(yù)后不良相關(guān),有研究結(jié)果證實(shí)胃癌組織中存在STAT3 高表達(dá),并且與胃癌的TNM 分期、浸潤(rùn)深度、腫瘤分級(jí)等密切相關(guān)[10-11],因此紅景天苷可能通過(guò)JAK2/STAT3 通路作用于胃癌細(xì)胞,需要后續(xù)研究。腫瘤惡化進(jìn)展的主要特點(diǎn)是血管生成,侵襲和轉(zhuǎn)移,以上研究表明紅景天苷可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

        1.2 誘導(dǎo)凋亡及其作用機(jī)制 腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟、多階段的復(fù)雜過(guò)程,與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡可以通過(guò)外源性死亡受體途徑和內(nèi)源性線粒體途徑2 種經(jīng)典的信號(hào)通路觸發(fā),而線粒體凋亡通路是細(xì)胞凋亡的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 家族在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的線粒體凋亡途徑中起重要調(diào)節(jié)作用[12]。而紅景天苷能夠抑制抗凋亡蛋白bcl-2 的表達(dá),促進(jìn)促凋亡蛋白Bax、cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9和cleaved-PARP 表達(dá)[8,13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)順鉑與紅景天苷聯(lián)合給藥可顯著降低胃癌細(xì)胞線粒體膜電位,同時(shí)上調(diào)促凋亡蛋白 Bax 的 mRNA 表達(dá)并下調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2 的 mRNA 表達(dá),能夠通過(guò)激活內(nèi)源性細(xì)胞線粒體凋亡通路從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡[15]。此外MCF-7乳腺癌細(xì)胞動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也可以觀察到紅景天苷對(duì)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)有抑制作用,其作用機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、p53,上調(diào)Bax、caspase 3,從而增加促凋亡因子表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素也能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株形態(tài)改變,導(dǎo)致線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素C釋放入細(xì)胞液,并引起bcl-2 下調(diào)、Bax 上調(diào),導(dǎo)致caspase-3 激活,剪切化PARP 增加,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。總之,細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的途徑之一,可起負(fù)調(diào)控作用,是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的一種重要機(jī)制,遏制腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng),因此凋亡途徑是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)具有凋亡途徑相關(guān)靶點(diǎn)的抗癌藥已成為腫瘤治療的重要策略。

        1.3 誘導(dǎo)自噬及其作用機(jī)制 自噬是一種與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)但又不同于凋亡的2型程序性細(xì)胞死亡途徑,作為細(xì)胞的一種適應(yīng)性機(jī)制,除了在正常生理中發(fā)揮作用外,在抗腫瘤、抗缺血缺氧及衰老進(jìn)程中也發(fā)揮著重要作用,自噬可以調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移以及能量代謝等,已被證明在多種癌癥類型中具有關(guān)鍵的促腫瘤作用。通過(guò)改善自噬活性而抑制腫瘤已經(jīng)成為腫瘤治療的新思路[18]。mTOR 是哺乳動(dòng)物雷帕霉素的靶點(diǎn),是自噬調(diào)控的關(guān)鍵通路,在腫瘤調(diào)控中起著重要作用,PI3K/Akt 是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)通路之一,通過(guò)多條途徑影響下游效應(yīng)分子的狀態(tài),在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用,而mTOR 位于PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的下游,活化后通過(guò)介導(dǎo)下游重要信號(hào)分子而影響細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡,在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn) mTOR 高表達(dá),且在胃癌組織中的表達(dá)高于癌旁和正常胃黏膜組織,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[19]。有研究表明中藥紅景天苷可誘導(dǎo)人胃癌AGS 細(xì)胞自噬,與抑制PI3K/AKT/mTOR 通路相關(guān),紅景天苷能夠顯著地抑制PI3K和Akt 蛋白的激活[14,20],研究還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt 激動(dòng)劑IGF-1 干預(yù)后紅景天苷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到明顯抑制。因此,進(jìn)一步證實(shí)紅景天苷通過(guò)抑制PI3K/Akt 通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[20]。并且此研究首次通過(guò)透射電鏡、MRFP-GFP-LC3 腺病毒轉(zhuǎn)染和自噬相關(guān)蛋白的檢測(cè),證明了紅景天苷誘導(dǎo)了人胃癌AGS 細(xì)胞的自噬。進(jìn)一步的功能分析表明,氯喹介導(dǎo)的自噬抑制明顯改善了紅景天苷誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡,提示紅景天苷誘導(dǎo)的自噬對(duì)胃癌AGS 細(xì)胞具有保護(hù)作用。因此紅景天苷介導(dǎo)的自噬是一種保護(hù)胃癌細(xì)胞免受外界攻擊的機(jī)制,此結(jié)果為紅景天苷聯(lián)合自噬抑制劑作為人胃癌化療策略的臨床應(yīng)用提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[20]。自噬在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中的作用是多方面的,自噬如何促進(jìn)各種癌癥的生長(zhǎng)和存活的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制在于它支持細(xì)胞新陳代謝的能力[18]。自噬產(chǎn)生的多種代謝燃料為腫瘤提供能量,促進(jìn)腫瘤的增殖。自噬抑制可擾亂腫瘤新陳代謝,導(dǎo)致各種代謝后果,甚至導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,因此,了解紅景天苷如何誘導(dǎo)自噬,自噬如何促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝,將使更有效的聯(lián)合治療策略成為可能。

        1.4 影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),調(diào)控血管生成 在惡性腫瘤中,血管生成與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān),快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞缺氧,因此腫瘤細(xì)胞分泌多種血管相關(guān)生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成,以維持腫瘤生長(zhǎng)。在這一過(guò)程中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是其分泌的信號(hào)傳遞因子和最強(qiáng)血管調(diào)控生長(zhǎng)因子,VEGF 被認(rèn)為是關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因素。VEGF 與其受體特別是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)結(jié)合,激活其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)惡性腫瘤血管生成[21]。有研究分析VEGF、VEGFR-2 蛋白表達(dá)和VEGFR-2 單核苷酸多態(tài)性與胃癌切除患者預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)VEGFR-2 表達(dá)越高,胃癌患者預(yù)后越差。表明VEGFR-2 的高表達(dá)以及VEGFR-2rs1870377A>T 基因多態(tài)性可能是胃癌切除患者的預(yù)后因素。這一發(fā)現(xiàn)為胃癌患者的診斷和預(yù)后提供了依據(jù)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)體外紅景天苷可以顯著降低促血管生成因子(例如VEGF 和eNOS)和促炎細(xì)胞因子(例如COX-2,iNOS 和TNF-α)的表達(dá)[23]。此外,紅景天苷通過(guò)抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路,進(jìn)而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的水平、垂直和定向遷移[2,24]。紅景天苷還可通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo),抑制 MMP-2、MMP-9、VEGF 和VEGFR-2 的表達(dá),調(diào)控血管生成[25]。研究表明紅景天苷可能通過(guò)STAT3抑制VEGF 依賴的血管生成,另外在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的體外血管生成分析中也證實(shí)了紅景天苷的抗血管生成活性[3]。

        1.5 克服耐藥、化療增敏 化療不僅毒性大,且易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥,而耐藥是目前腫瘤治療中存在的重要問(wèn)題,耐藥性是實(shí)現(xiàn)癌癥患者治愈的主要限制因素,腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性是化療失敗的主要原因,有研究表明,紅景天苷在抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí),也可以阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期,使腫瘤細(xì)胞大量的停滯在 G0/G1 期,降低處于 G2/M 期的細(xì)胞比例,達(dá)到對(duì)細(xì)胞周期非特異性藥物奧沙利鉑的增敏效果[26],此外,有研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可增強(qiáng)SGC7901/DDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[2]。還有研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷共同給藥可逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的耐藥性,并抑制缺氧腫瘤微環(huán)境引起的轉(zhuǎn)移,其機(jī)制可能是紅景天苷促進(jìn)了HIF-1α 的降解,阻礙了缺氧誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,提高了癌細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性[27]。實(shí)體瘤中普遍存在缺氧微環(huán)境,極大地降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。而紅景天的主要活性成分紅景天苷具有調(diào)節(jié)腫瘤缺氧微環(huán)境、提高耐藥腫瘤化療療效的作用[28],有研究開(kāi)發(fā)了一種新的聯(lián)合治療策略來(lái)對(duì)抗胃癌細(xì)胞的體內(nèi)外耐藥,以PLGA為基礎(chǔ)的納米粒(NPs)將SAL 與阿帕替尼(Apa)共負(fù)載,以提高胃癌細(xì)胞的化療敏感性,為了提高藥物傳遞效率,腫瘤歸巢肽(iVR1 肽)進(jìn)一步修飾在納米粒子的表面,研究結(jié)果證明了紅景天苷能夠提高胃癌細(xì)胞對(duì)APA 的化療敏感性,iVR1-NPs-Apa/SAL 能夠?qū)崿F(xiàn)高效的腫瘤靶向給藥,此研究為對(duì)抗耐藥、提高化療效果提供了新的策略[28]。此外,CAF 是胃癌腫瘤微環(huán)境中IL-6 的主要來(lái)源,CAF 產(chǎn)生的IL-6 通過(guò)旁分泌信號(hào)激活胃癌細(xì)胞JAK1-STAT3 通路,導(dǎo)致化療耐藥的發(fā)生,用抗IL-6R 單克隆抗體滅活JAK1-STAT3信號(hào)軸有效地增強(qiáng)了對(duì)化療的反應(yīng)性[29],上述文章也提到過(guò)STAT3 通路,那么紅景天苷是否會(huì)抑制此通路進(jìn)而對(duì)化療耐藥也產(chǎn)生作用,為后續(xù)研究提供了方向。以上內(nèi)容提示紅景天苷作為化療新輔助藥物具有潛在的應(yīng)用前景。

        1.6 抗炎,增強(qiáng)免疫力 炎癥被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志之一,幽門(mén)螺桿菌的感染是90%的胃癌患者的主要致病因素,炎癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴,它們促進(jìn)幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃癌的發(fā)生和生長(zhǎng)[30]。紅景天苷具有抗炎作用,可能是通過(guò)抗氧化作用、抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)及炎癥介質(zhì)合成和釋放而起作用的,有研究證實(shí)了紅景天苷抑制了促炎細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生并增強(qiáng)了抗氧化活性,通過(guò)MAPK/NF-κB 途徑減輕乙醇誘導(dǎo)的急性胃潰瘍和H2O2誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞損傷[31]。有研究證明NF-Kb1缺乏會(huì)導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)異常,從而導(dǎo)致炎癥效應(yīng)因子、抗原提呈因子和免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)失調(diào)。基因表達(dá)數(shù)據(jù)和功能分析表明,NF-Kb1的缺失與STAT 的異常激活協(xié)同作用,促進(jìn)了胃炎和胃癌的發(fā)展[32]。腫瘤患者化療過(guò)程會(huì)導(dǎo)致免疫功能下降,有研究發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中聯(lián)合使用紅景天,其有效成分紅景天苷可有效提升T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,并且強(qiáng)化吞噬細(xì)胞活力,促進(jìn)免疫力提升有助于改善患者的免疫功能,且效果突出[33]。紅景天苷還通過(guò)提高小鼠體液免疫功能,抑制胃腺癌BGC-823 細(xì)胞小鼠腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)增加小鼠體質(zhì)量,高效低毒,與化療藥物合用,提高療效[34]。紅景天苷在體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物體內(nèi)均表現(xiàn)出免疫刺激活性和抗炎作用[35],紅景天苷不僅具有抗癌、抗炎的活性,而且能增強(qiáng)或刺激正常的生理功能,如免疫、應(yīng)激反應(yīng)和DNA 修復(fù)等[35]。

        2 小結(jié)

        紅景天苷抗胃癌的作用具有多效應(yīng)、多靶點(diǎn),從而抑制胃癌細(xì)胞增殖和侵襲,此前已有研究表明紅景天苷能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡分化、影響腫瘤細(xì)胞周期等,迄今為止,其確切機(jī)制仍不清楚,有待進(jìn)一步研究。但紅景天是一種低毒性藥材,作為植物類中藥在腫瘤防治中具有諸多優(yōu)勢(shì),是治療癌癥的潛在候選藥物,其廣闊治療前景將為腫瘤治療開(kāi)辟一條新途徑,值得進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā),本篇文章也闡述了紅景天苷具有抗胃癌的特性,為胃癌管理提供了新的線索,紅景天苷有望成為新型的抗癌藥物。

        猜你喜歡
        紅景天胃癌通路
        紅景天的神奇功效及作用
        紅景天 直銷(xiāo)牌照何日可待
        P53及Ki67在胃癌中的表達(dá)及其臨床意義
        Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
        胃癌組織中LKB1和VEGF-C的表達(dá)及其意義
        proBDNF-p75NTR通路抑制C6細(xì)胞增殖
        胃癌組織中VEGF和ILK的表達(dá)及意義
        紅景天及紅景天苷對(duì)高糖誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用
        通路快建林翰:對(duì)重模式應(yīng)有再認(rèn)識(shí)
        3種紅景天藥效學(xué)比較研究
        中文字幕亚洲精品在线免费| 国产一级毛片AV不卡尤物| 精品少妇人妻成人一区二区| 青青青草视频手机在线| 国产日韩厂亚洲字幕中文| 影音先锋中文字幕无码资源站| 精品无码国产污污污免费网站| 亚洲一区二区精品久久岳| 精品老熟女一区二区三区在线| 日韩欧美aⅴ综合网站发布| 黄色视频在线免费观看| 成人无码无遮挡很H在线播放| 国产福利一区二区三区在线观看 | 精品一区二区三区长筒靴| 久久精品国产亚洲av高清三区| 亚洲精品一品区二品区三品区 | 99精品国产丝袜在线拍国语| 日韩精品无码久久一区二区三| 国产精品人成在线观看| 国产亚洲成人精品久久久| 欧美牲交a欧美牲交aⅴ免费真 | 啪啪网站免费观看| 精品久久一品二品三品| 精品久久久无码人妻中文字幕豆芽| 国产一起色一起爱| 少妇高潮紧爽免费观看| 中文字幕人妻少妇伦伦| 国精品无码一区二区三区在线蜜臀| 加勒比无码专区中文字幕| 麻豆国产精品伦理视频| 丰满人妻被两个按摩师| 永久免费不卡在线观看黄网站| 亚洲色欲色欲欲www在线| 国产激情视频在线观看大全| 国产喷水1区2区3区咪咪爱av| 国产jk在线观看| 日韩国产一区二区三区在线观看| 色窝窝无码一区二区三区| 国产成人av一区二区三区在线| 国产黄色精品高潮播放| 亚洲一区二区在线观看网址|