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        壯藥土甘草化學(xué)成分及藥理活性研究概況

        2022-03-29 07:34:52蒙桂賓秦明珍謝唐貴藍鳴生吳無畏
        吉林中醫(yī)藥 2022年3期
        關(guān)鍵詞:小鼠研究

        陳 路,蒙桂賓,歐 敏,劉 鈺,秦明珍,謝唐貴,藍鳴生,吳無畏

        (廣西壯族自治區(qū)藥用植物園 西南瀕危藥材資源開發(fā)國家工程實驗室,南寧 530023)

        土甘草為豆科魚藤屬植物毛果魚藤Derris eriocarpaHow.的干燥藤莖,又名毛果魚藤、斑花藤、扣來、雞血藤(《廣西藥植名錄》)、藤子甘草、美麗相思子《云南思茅中草藥選》,壯語又稱“藤糖”,是廣西壯族地區(qū)具有民族特色的常用藥材之一,生于山地,疏、密林,海拔1 200~1 400 m,主要分布于我國的廣西、貴州、云南等地[1-3]。土甘草性平,味甘、苦,具有利尿通淋、化痰止咳等功效。藥理實驗研究發(fā)現(xiàn)土甘草具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及降糖等作用,常用于治療咳血、咳嗽、咽喉腫痛、腎炎、膀胱炎、尿道炎、腳氣、水腫等疾病。土甘草是壯族民間驗方的重要組成成分,其中,壯藥制劑“桂龍藥膏”就是以土甘草為主要原料的重要全國性銷售的中成藥品種,收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑》第八冊。經(jīng)文獻檢索研究發(fā)現(xiàn),國內(nèi)外對土甘草的研究報道主要集中在化學(xué)成分及藥理活性方面,且尚未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)總結(jié)報道。因此,本文就土甘草化學(xué)成分及其藥理活性進行綜述,為其進一步研究和開發(fā)利用提供理論參考。

        1 化學(xué)成分

        化學(xué)成分預(yù)試驗研究表明,土甘草中還可能含有氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、糖、多糖、苷類、蒽醌、強心苷、酚類等化學(xué)成分[4]。近年來,國內(nèi)外學(xué)者對土甘草化學(xué)成分進行深入研究,共分離得到63 個化合物,其中包括黃酮、三萜、香豆素等多種類化合物。

        1.1 黃酮類化合物(1-20)黃酮類化合物是土甘草的主要化學(xué)成分,也是主要活性成分之一,主要有黃酮、異黃酮和黃烷類,其中異黃酮占比較大。ZHANG H X等[5]從土甘草中分離鑒定了7個異黃酮類化合物,其中兩個新化合物分別為4-羥基-5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-異黃酮[4′-hydroxy-5,7-dimethoxy-6-(3-methyl-2-butenyl)-isoflavone]和7-羥基-5-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-3',4'-(亞甲二氧基)-異黃酮(Derrubon 5-methyl ether)。YANG LF 等[6]從土甘草中首次分離得到3',4'-二-O-亞甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-異戊烯基異黃酮(3',4'-di-O-methylene-5-hydroxy-7-methoxy-6-isopentenyl isoflavone)。王倫興等[7]通過多色譜聯(lián)合方法從毛果魚藤乙酸乙酯部位首次分離鑒定出9 個黃酮類化合物,其中6 個為異黃酮類化合物。見表1。

        1.2 雙環(huán)氧木脂素類(21-28)該類化合物在土甘草所分離鑒定的化合物中結(jié)構(gòu)較為新穎,主要有雙氧環(huán)五六相連和雙氧環(huán)六六相連兩種類型。見表1。

        1.3 三萜類(29-40)三萜類化合物也是土甘草的主要成分之一,主要為五環(huán)三萜類化合物。張憲民等[8]從土甘草中分離獲得了五個三萜化合物,其中三個五環(huán)三萜化合物為首次從土甘草中分離獲得,分別為魚藤三萜A[3β,15α-dihydroxy-olean-12 (13) -en-16-one]、魚藤三萜B(3β,15α,23-tri-hydroxy--olean-12-en-16-one)、魚藤三萜C[15α-hydroxy-16-oxo-olean-12(13)-en-3-O-β-glucuronopyranoside]。吳紅果等[9]在土甘草中首次分離了大豆甾醇B(soyasapogenol B)、羽扇-20(29)-烯-3-酮[Lup-20(29)-en-3-one]和白樺脂酸(Betulinic acid)。ZHANG H X 等[10]從土甘草中首次分離獲得了崖豆藤皂苷A(millettiasaponin A)。見表1。

        1.4 香豆素類(41-45)香豆素類化合物在土甘草已知化合物中占比較小。楊東愛等[12]首次分離鑒定了土甘草的第一個香豆素成分-土甘草A。見表1。

        1.5 其他類(46-63)經(jīng)過進一步對土甘草中其他化合物進行梳理發(fā)現(xiàn),主要含有白藜蘆醇類(46-48)、環(huán)己烷醇類(49-51)以及鏈烴和甾醇等。見表1。

        表1 土甘草中的分離鑒定的化合物一覽表

        2 藥理活性研究

        2.1 安全性評價 《中華本草》中土甘草(毛果魚藤)的劑量換算得小鼠最大臨床等效量約為5 g/kg,大鼠最大臨床等效量為3.15 g/kg[1]。試驗結(jié)果表明,土甘草水提物對小鼠灌胃給藥的最大耐受量為62.8 g/kg(生藥量);乙醇提物對小鼠灌胃給藥的最大耐受量為96.0 g/kg(生藥量),兩者均未出現(xiàn)毒性反應(yīng),提示土甘草具有較低的生物毒性[14-15]。

        2.2 抗炎、鎮(zhèn)痛 土甘草水、醇提取物及民間成方制劑具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。中藥實驗藥理研究發(fā)現(xiàn),土甘草水提取物(5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg)、乙醇提取物(15 g/kg、30 g/kg)和正丁醇提取物(30 g/kg、60 g/kg)均可顯著抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹(與空白對照組比較,P<0.05),抑制率(%)分別為:33.59、33.79、37.00/23.88、30.74/33.87、56.45、48.39(阿司匹林:25.99%);土甘草水提取物(5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg),乙醇提取物(5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg)及正丁醇提取物(15 g/kg、30 g/kg、60 g/kg)能顯著減少醋酸注射導(dǎo)致的小鼠扭體反應(yīng)(與空白對照組比較,P<0.05),抑制率(%)分別為:51.02、52.55、60.71/33.16、41.84、68.88/74.29、74.29、78.57(阿司匹林:87.76%)[15-16]。提示土甘草的水、乙醇和正丁醇提取物均有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用,高劑量組抗炎鎮(zhèn)痛效果與陽性對照阿司匹林(200 mg/kg)相當(dāng)。廣西學(xué)者利用大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型,開展了成方制劑“桂龍藥膏”的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥效實驗,結(jié)果顯示桂龍藥膏(54.5 g/kg)對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有明顯抑制作用,與陽性藥醋酸潑尼松(5 mg/kg)療效相當(dāng)。連續(xù)給藥32 d 后,大鼠足趾腫脹值由(8.30±0.67)mm 降低至(5.60±0.90)mm [醋酸潑尼:(5.20±1.14)mm]。此外,桂龍藥膏(72.8 g/kg)能明顯縮短小鼠足跖底部瘀斑消失時間(消癍時間:(78.0±13.0)h、抑制棉球肉芽組織增生(抑制率:18.2%)、提高小鼠痛閾(提高值:39.2%),抗炎鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性[17]。

        2.3 止咳祛痰 土甘草多用于治療咳血、咳嗽等癥,是壯族民間常用的止咳藥。藥理研究發(fā)現(xiàn),土甘草水提取物(5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg),乙醇提取物(7.5 g/kg、15 g/kg、30 g/kg)能夠有效延長小鼠對氨水引起的咳嗽的潛伏期,其中水提取物(20 g/kg)、乙醇提取物(15 g/kg)止咳效果最明顯(與空白組比較,P<0.01),止咳率分別為342.21%和300.62%;土甘草水提取物(5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg)和乙醇提取物(30 g/kg)明顯增加小鼠氣管酚紅排泌量(與空白組比較,P<0.05),酚紅吸收度值分別為:(0.185±0.031)(0.194±0.027)(0.180±0.022)(0.217±0.061),提示土甘草具有明顯的祛痰作用[18]。

        2.4 抗腫瘤 土甘草提取分離得到的黃酮類化合物-Alpinumisoflavone(AIF),具有明顯的抗黑色素瘤、食管鱗狀上皮細胞癌、膠質(zhì)細胞瘤和甲狀腺癌等作用。AIF 抗腫瘤作用具體表現(xiàn)為促細胞分化、抑制癌細胞黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲能力、誘導(dǎo)DNA 損傷、細胞凋亡以及細胞周期阻滯。

        GAO M 等[19]利用黑色素瘤的體外和體內(nèi)模型,評價了AIF的抗黑色素瘤轉(zhuǎn)移作用。體外實驗中發(fā)現(xiàn),AIF 可以促進人黑色素瘤細胞A375 和SK-MEL-1 細胞分化,抑制其黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲能力,其作用機制可能通過降低COX-2 的表達、增加miR-124 水平,降低miR-124 靶向蛋白SphK1 含量來抑制黑色素瘤細胞的轉(zhuǎn)移。此外,在小鼠黑色素瘤體內(nèi)模型中,AIF 明顯抑制了黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。ZHANG B 等[20]體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),AIF 通過抑制輻射誘導(dǎo)的食管鱗狀上皮細胞癌細胞(ESCC)DNA 損傷、細胞凋亡以及細胞周期阻滯,從而顯著提高ESCC 對輻射的敏感性。其機制為通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 的表達,間接抑制Nrf2 調(diào)控的抗氧化分子NQO-1 和 HO-1 的表達,從而增強輻照誘導(dǎo)的活性氧(ROS)生成。該研究提示AIF 是一種人食管鱗狀上皮細胞癌潛在的放射增敏劑,具有一定的抗凋亡、促進細胞分裂和抗氧化作用。ZHAO X Z 等[21]研究表明,AIF 能夠降低膠質(zhì)細胞瘤(GBM)細胞T98G 和U373 的存活率。AIF 治療中觀察到細胞內(nèi)Caspase-9 被激活、線粒體膜電位破壞以及線粒體細胞色素C 丟失等現(xiàn)象,表明AIF 可以通過兩種經(jīng)典凋亡途徑(線粒體途徑和非線粒體途徑)共同促進GBM細胞凋亡。此外,研究發(fā)現(xiàn)HK2 是AIF 抗GBM 細胞活性的分子靶點,敲除HK2 基因能夠增強AIF 的抗腫瘤活性。其機制可能是通過靶分子HK2,減少GBM 細胞的葡萄糖消耗和乳酸輸出(抑制GBM 細胞糖酵解),從而展現(xiàn)出抗膠質(zhì)細胞瘤的作用。FANG M 等[22]開展的AIF 抗甲狀腺癌(PTC)實驗研究顯示,AIF 顯著抑制了PTC 細胞的存活、遷移、侵襲以及上皮細胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程,并誘導(dǎo)細胞凋亡。通過基因敲除實驗證實miR-141-3p 可能介導(dǎo)了AIF 對PTC 細胞的抑制作用。體內(nèi)的研究也證實了AIF 的抗生長和抗轉(zhuǎn)移活性至少部分是通過iR-141-3p 的上調(diào)介導(dǎo)的,提示AIF 可以作為一個治療PTC 的潛在化合物。

        2.5 骨骼保護作用 CONG W 等[23]利用卵巢切除的小鼠模型,研究AIF 對骨骼的保護作用。結(jié)果顯示AIF 可以通過P38MAPK、ERK 和JNK 通路抑制c-Fos和NFATc1 的表達,進而抑制破骨細胞的分化,減輕卵巢切除小鼠的骨質(zhì)流失。WANG Y 等[24]通過大鼠模型研究成骨細胞和骨細胞的凋亡,探討AIF 對糖皮質(zhì)激素地塞米松引起的全身性骨質(zhì)疏松的保護作用。結(jié)果表明AIF 能有效預(yù)防地塞米松所致的骨質(zhì)疏松癥。其機制可能在于AIF 激活了成骨細胞和骨細胞Nrf2 信號通路,抑制了ROS 的產(chǎn)生,從而逆轉(zhuǎn)了地塞米松誘導(dǎo)的成骨細胞和骨細胞凋亡。YIN J 等[25]發(fā)現(xiàn)AIF 能有效保護MLO-Y4 細胞免受地塞米松誘導(dǎo)產(chǎn)生的細胞凋亡。上述研究表明,AIF 可以抑制細胞NAD(P)H 氧化酶(Nox2)的表達,進而減少了MLO-Y4 細胞中ROS 的產(chǎn)生和細胞凋亡,提示AIF 可能通過激活A(yù)MPK 通路來對過度氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的骨損傷和骨細胞凋亡產(chǎn)生保護作用。

        2.6 降血糖 鄧麗姚等[26]研究表明,土甘草石油醚提取物高劑量組(800 mg/kg)能顯著提升糖尿病小鼠體質(zhì)量(13.86%)、降低胰腺指數(shù)(9.47%)、提高肝臟指數(shù)(13.30%),提高血清SOD、GSH-Px水平(45.14%、125.21%),降低MDA 含量(64.58%),與陽性藥二甲雙胍效果相當(dāng)。土甘草石油醚提取物能顯著改善2 型糖尿病小鼠糖耐量,減輕糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激。HE 染色及免疫組化結(jié)果顯示,土甘草油醚提取物通過抗氧化作用保護胰腺和肝臟,使胰島細胞凋亡和炎癥因子表達顯著下降,從而發(fā)揮降糖作用。楊麗芳等[27-28]進一步研究發(fā)現(xiàn),土甘草石油醚提取物能顯著提高糖尿病小鼠血清胰島素,小鼠胰島素敏感指數(shù)升高,TC、TG 含量降低,HDL-C 含量升高,小鼠炎性指標IL-1β、MCP-1 水平降低,肝臟內(nèi)TLR-4、NF-κB、Caspase-3、mRNA及蛋白的表達顯著降低,減緩了糖尿病小鼠的肝損傷。此外,小鼠腹腔注射土甘草石油醚提取物(PEEDEH)可以降低空腹血糖、血尿氮和血清肌酐水平,改善腎指數(shù),降低體內(nèi)白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子的水平。免疫組織化學(xué)檢測顯示,使用PEEDEH 后,TLR-4、NF-κB、半胱天冬蛋白酶-3和COX-2 的表達均降低。以上研究表明,土甘草石油醚提取物可能是通過提高糖尿病小鼠胰島β 細胞分泌胰島素、調(diào)節(jié)血脂,增加小鼠的抗炎能力、保護肝臟,通過TLR-4/NF-κB/半胱天冬蛋白酶-3 通路發(fā)揮抗糖尿病腎病作用。

        3 小結(jié)

        土甘草化學(xué)成分和藥理活性研究取得了一定的進展。目前從土甘草中分離鑒定了63 個單體化合物,其中黃酮和三萜類化合物是其主要化學(xué)成分,具有廣泛藥理活性,AIF 具有一定的抗腫瘤和骨骼保護作用。土甘草水提取物、醇提取物、石油醚粗取物具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、止咳、降血糖作用,且安全性較高。以土甘草為主要原料的制劑“桂龍藥膏”對大鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎有非常好的治療作用??v觀化學(xué)成分和藥理活性研究,目前國內(nèi)外關(guān)于土甘草藥理作用研究主要集中在水、醇提取物及黃酮類單體化合物AIF,除此之外的其他化合物的藥理活性至今未見相關(guān)報道。因此,我們認為土甘草的藥理學(xué)和化學(xué)研究工作開展的還不夠充分,化學(xué)成分僅鑒定了數(shù)十個化合物,大量新的化合物有待發(fā)掘??寡?、鎮(zhèn)痛等藥理研究一直停留在提取物層面,對已發(fā)現(xiàn)和鑒定的化合物應(yīng)加大藥理研究力度,進一步完善該藥材的基礎(chǔ)研究資料。

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