王子鏵 楊紫文 陳愛(ài)菊 解洪剛

原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是指以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病。本病屬于中醫(yī)學(xué)“頭?！薄帮L(fēng)?！狈懂??！端貑?wèn)·至真要大論篇》謂“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,《景岳全書(shū)》謂“無(wú)虛不作?！?《丹溪治法心要·頭眩》謂“無(wú)痰不作?！?可見(jiàn)中醫(yī)學(xué)多從肝風(fēng)、血虛、痰飲論治EH。目前對(duì)于EH的中醫(yī)辨證分型仍處于不斷探索中,《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年)將高血壓病分為肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證、痰濕壅盛證、陰陽(yáng)兩虛證[1]。《高血壓中醫(yī)診療指南》(2011年)將高血壓病分為肝火上炎證、陰虛陽(yáng)亢證、瘀血內(nèi)阻證、痰濕內(nèi)阻證、腎精不足證、氣血兩虛證及沖任失調(diào)證[2]。《中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南眩暈病(原發(fā)性高血壓)》(2020年)將高血壓病分為肝火亢盛證、痰瘀互結(jié)證、陰虛陽(yáng)亢證、腎氣虧虛證[3]。近5年來(lái),隨著應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)和方法對(duì)EH中醫(yī)證型客觀化研究日趨深入,各中醫(yī)證型與客觀化指標(biāo)之間存在緊密的聯(lián)系,現(xiàn)綜述如下。

1 證型與功能指標(biāo)的相關(guān)性

1.1 EH中醫(yī)證型與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性研究

EH會(huì)導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)改變,囊內(nèi)壓升高,濾過(guò)功能降低,形成高血壓腎病。黃培紅等[4]檢測(cè)各證型微量白蛋白尿(microscale albuminuria,MAU)陽(yáng)性率,發(fā)現(xiàn)氣虛痰濁證MAU陽(yáng)性率顯著高于陰陽(yáng)兩虛、陰虛陽(yáng)亢、肝火亢盛證。徐立思等[5]研究發(fā)現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛、痰濕壅盛證患者尿白蛋白數(shù)值顯著高于其他證型,且尿白蛋白陽(yáng)性(尿白蛋白≥20 mg/L)率更高,提示陰陽(yáng)兩虛證和痰濕壅盛證是EH腎功能損害早期的危險(xiǎn)證型。上述研究為EH早期腎損害中醫(yī)辨證分型提供了客觀依據(jù),有利于EH客觀化辨證的發(fā)展。

1.2 EH中醫(yī)證型與心功能指標(biāo)的相關(guān)性研究

EH中醫(yī)證型與心功能的相關(guān)性研究有利于病情預(yù)估和中醫(yī)干預(yù)治療。解靜等[6]通過(guò)分析不同證型EH患者的相對(duì)室壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù),發(fā)現(xiàn)肝火亢盛證相對(duì)室壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)最高,多表現(xiàn)為向心性重構(gòu);陰陽(yáng)兩虛證最低,多表現(xiàn)為離心性肥厚?；蓰惥萚7]研究顯示EH患者陰陽(yáng)兩虛證的心律失常發(fā)病率為71.3%,顯著高于肝火亢盛證(42.6%)、痰濕壅盛證(57.6%)和陰虛陽(yáng)亢證(48.3%)。付彥君等[8]分析113例EH患者的心臟彩超及相關(guān)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛證患者舒張末期容積、收縮末容量均高于肝陽(yáng)上亢證、陰陽(yáng)兩虛證、陰虛陽(yáng)亢證患者。與肝陽(yáng)上亢證比較,左房前后徑及左室后壁厚度顯著增高,射血分?jǐn)?shù)顯著降低,原因可能為陰陽(yáng)兩虛證多氣血虧虛,導(dǎo)致心臟射血困難,產(chǎn)生代償性肥厚。

1.3 EH中醫(yī)證型與血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性研究

何云等[9]認(rèn)為血管內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度值異常可能與EH患者陰陽(yáng)兩虛、痰濕壅盛有關(guān)。侯丕華等[10]發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率為27.5%,氣陰兩虛證發(fā)病率為48.7%,顯著高于肝火亢盛證。葉煥文等[11]研究認(rèn)為動(dòng)脈硬化可能是EH痰濕壅盛證發(fā)生機(jī)制之一,痰濕壅盛證患者的動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)、對(duì)稱(chēng)性動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)顯著高于其他證型。原因可能為濕性黏著,脈為血之府,濕邪損傷脈道,形成動(dòng)脈硬化。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度可以特異性的反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化程度[12]。孫建春[13]通過(guò)對(duì)120例EH患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度與中醫(yī)證型相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度水平最高,提示痰濕壅盛證動(dòng)脈硬化程度較重,患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更高,是EH的高危證型。

2 證型與生化指標(biāo)的相關(guān)性

2.1 EH中醫(yī)證型與高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)性研究

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人體含硫氨基酸的重要代謝產(chǎn)物,為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。賈冕等[14]研究表明不同中醫(yī)證型EH患者Hcy水平具有差異。痰濕壅盛證Hcy水平顯著高于其他證。另有研究顯示高水平Hcy與痰濕體質(zhì)和血脂異常有關(guān)。痰濕壅盛證的血脂三項(xiàng),即總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平升高明顯[15]?？梢?jiàn)高Hcy水平與中醫(yī)的病理產(chǎn)物“痰濕”關(guān)系密切,究其原因可能是患者嗜食肥甘厚味,血脂運(yùn)化失常,聚濕成痰,痰濕體質(zhì)狀態(tài)下人體代謝異常。

2.2 EH中醫(yī)證型與血清膽紅素水平的相關(guān)性研究

膽紅素氧化可以使細(xì)胞免受自由基損傷,預(yù)防心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。蘇梅云等[16]分析96例EH患者和30例正常人的糖代謝指標(biāo),發(fā)現(xiàn)EH患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平最高的證型是痰濕壅盛證,最低的為陰陽(yáng)兩虛證。提示BIL水平能為EH中醫(yī)證型診斷提供一定的客觀依據(jù)。由于EH臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性,加上此研究的樣本量小,尚需將來(lái)作進(jìn)一步探討。

2.3 EH中醫(yī)證型與血尿酸的相關(guān)性研究

尿酸不僅能夠反映腎臟損傷,還是心腦血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因子[17]。周敏等[18]檢測(cè)60例EH患者血尿酸水平,發(fā)現(xiàn)陰虛陽(yáng)亢證顯著高于肝火亢盛證、痰濕壅盛證。王廣[19]發(fā)現(xiàn)血尿酸水平陰陽(yáng)兩虛證最高,其次為痰濕壅盛證,肝火亢盛證最低?？梢?jiàn)血尿酸水平與EH中醫(yī)證型有密切的相關(guān)性:痰濕壅盛證及肝火亢盛證處于EH早期,血尿酸水平較低,對(duì)腎臟及心血管損害較輕,隨著EH病程發(fā)展,血尿酸水平升高,腎臟及心血管損害程度加重,此時(shí)患者多為陰虛陽(yáng)亢證和陰陽(yáng)兩虛證。

3 證型與血壓升高因素的相關(guān)性

3.1 EH中醫(yī)證型與炎癥介質(zhì)的相關(guān)性研究

超敏C-反應(yīng)蛋白能夠引起人體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。袁玉嬌等[20]研究發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于陰虛陽(yáng)亢證、陰陽(yáng)兩虛證及肝火亢盛證,其中肝陽(yáng)上亢證C-反應(yīng)蛋白水平最低。孫建春[13]分析120例EH患者的超敏C-反應(yīng)蛋白水平,結(jié)果顯示實(shí)證C-反應(yīng)蛋白水平明顯低于虛證?？梢?jiàn)EH后期伴隨嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)時(shí),患者多表現(xiàn)為虛證,且病程進(jìn)展呈現(xiàn)由實(shí)轉(zhuǎn)虛的趨勢(shì)。該研究從分子生物學(xué)的角度說(shuō)明中醫(yī)的辨證分型不是粗略、主觀的體系和方法,而是一種客觀、量化指標(biāo)的投射。

3.2 EH中醫(yī)證型與激素水平的相關(guān)性研究

激素是調(diào)節(jié)人體各項(xiàng)生理功能的重要物質(zhì)之一。姜婷等[21]研究顯示腎氣虧虛證患者性激素水平和睪酮/雌二醇比值明顯下降,提示性激素失調(diào)與EH腎氣虧虛證的表達(dá)有一定關(guān)系。李霽等[22]通過(guò)對(duì)EH患者瘦素與脂聯(lián)素的研究,發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平分布為痰濕壅盛證＜肝火亢盛證＜陰虛陽(yáng)亢證,瘦素水平為肝火亢盛證＜陰虛陽(yáng)亢證＜痰濕壅盛證。周文等[23]研究顯示痰濕壅盛證瘦素和抵抗素水平最高,脂聯(lián)素水平最低。與上述研究相符,說(shuō)明痰濕壅盛可能是脂類(lèi)代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。

3.3 EH中醫(yī)證型與血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性研究

《靈樞·歲露》曰:“人與天地相參也,與日月相應(yīng)也?！比梭w生理與自然界節(jié)律有密切的聯(lián)系。駱沁文等[24]研究發(fā)現(xiàn)痰熱擾心證及肝火擾心證EH患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分顯著高于心脾兩虛證及心腎不交證患者,且24小時(shí)平均收縮壓更高,提示痰熱擾心證、肝火擾心證與慢性失眠存在內(nèi)在聯(lián)系。研究表明EH不同證型患者的24小時(shí)平均收縮壓和血壓晝夜節(jié)律存在顯著差異。葉煥文等[11]發(fā)現(xiàn),夜間杓型節(jié)律組EH患者肝火亢盛證發(fā)生率最高、陰陽(yáng)兩虛證最低,非杓型節(jié)律組EH患者與之相反。另有研究發(fā)現(xiàn)EH肝火亢盛證患者24小時(shí)平均脈壓最低,陰陽(yáng)兩虛證24小時(shí)平均脈壓最高,晝夜節(jié)律基本消失[25]。該相關(guān)性研究提示臨床治療EH時(shí)需調(diào)節(jié)紊亂的晝夜節(jié)律,減少夜間心血管事件的發(fā)生,可以采用“因時(shí)制宜”的治療方法加以干預(yù)。

4 證型與高血壓危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

4.1 EH中醫(yī)證型與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

胰島素抵抗指胰島素的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平,是EH前期重要危險(xiǎn)因素之一。桂明泰等[26]研究顯示,胰島素抵抗發(fā)生率陰陽(yáng)兩虛證最低,肝火亢盛證次之,痰濕壅盛證最高。朱丹溪認(rèn)為“實(shí)脾土、燥脾濕是治痰濕之本”,但該治法是否有助于改善痰濕壅盛證EH患者胰島素抵抗?fàn)顩r值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.2 EH中醫(yī)證型與性別、年齡的相關(guān)性研究

郭晨賢等[27]研究發(fā)現(xiàn),男性EH患者多表現(xiàn)為肝火亢盛證,女性多表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢證。另有研究分析了EH男女性患者的一般資料、病程、血壓分級(jí)與EH中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性,結(jié)果顯示陰虛陽(yáng)亢證男女比例約為1∶2,陰陽(yáng)兩虛證比例相等[28]。隨著年齡增長(zhǎng),主要證型分布呈現(xiàn)由實(shí)致虛的演變過(guò)程。唐曉婷等[29]研究顯示EH男性患者以肝火亢盛證為主,女性則多表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢證。以上研究均表明,EH中醫(yī)證型的分布與性別、年齡存在一定聯(lián)系。究其原因,可能與男性女性的生活習(xí)慣不同有關(guān)。男性多嗜食煙酒,性情剛烈,容易傷肝動(dòng)氣,故多表現(xiàn)肝火亢盛證;女性以血為本,性情柔軟,多傷陰血,所以多表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢證?！端貑?wèn)·上古天真論篇》謂“女子六七,三陽(yáng)脈衰于上,面皆焦,發(fā)始白”“男子六八,陽(yáng)氣衰竭于上,面焦,發(fā)鬢斑白”?？梢?jiàn)隨著人體年齡增長(zhǎng),氣血逐漸不足,機(jī)體機(jī)能下降,中醫(yī)證型由實(shí)證向虛證轉(zhuǎn)變,故老年人體質(zhì)多虛?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀”也說(shuō)明了這一觀點(diǎn)。

4.3 EH中醫(yī)證型與鹽敏感性的相關(guān)性研究

白嘉玥等[30]研究發(fā)現(xiàn)EH患者血壓隨鹽閾值增加而升高,各中醫(yī)證型鹽閾值排序?yàn)?腎精虧損證＞肝陽(yáng)上亢證＞瘀血阻絡(luò)證＞痰濕壅盛證,其中痰濕壅盛證與腎精虧損證的鹽閾分布存在顯著差異。從中醫(yī)角度分析咸味屬水,與腎相關(guān),咸味過(guò)重則傷腎,腎水不足則不能涵養(yǎng)肝陽(yáng),則陽(yáng)亢而無(wú)所制約,故陽(yáng)亢證偏多,與研究結(jié)論相符。

4.4 EH中醫(yī)證型與靶器官損害的相關(guān)性研究

魯成等[31]在研究靶器官損害時(shí)發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化多表現(xiàn)肝腎陰虛證,心室肥厚多表現(xiàn)痰濕壅盛證,血清肌酐值升高多表現(xiàn)為肝腎陰虛證,尿蛋白升高多表現(xiàn)為肝陽(yáng)上亢證。袁玉嬌等[20]研究發(fā)現(xiàn)肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證以腦損害為主,痰濕壅盛證以血管損害為主,陰陽(yáng)兩虛證以心臟、腎損害為主。蘆波等[32]通過(guò)對(duì)EH患者中醫(yī)證型與尿微量白蛋白/尿肌酐水平的相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證患者尿微量白蛋白/尿肌酐水平明顯高于其他證型,提示痰濕壅盛證患者發(fā)生早期腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大。陶麗麗[33]研究顯示高血壓性視網(wǎng)膜病變中醫(yī)證型分布以陰虛陽(yáng)亢證最多,而氣虛血瘀證和痰瘀互阻證的比例會(huì)隨病程延長(zhǎng)逐漸增加。可見(jiàn)EH各中醫(yī)證型的表達(dá)與靶器官損害有密切的聯(lián)系,利用中醫(yī)理論闡述其機(jī)制或?qū)槠漕A(yù)防、治療提供一定依據(jù),應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)辨證施治的優(yōu)勢(shì),控制、改善甚至逆轉(zhuǎn)靶器官的損害。

5 證型與基因表達(dá)的相關(guān)性

特定的基因組基礎(chǔ)和基因多態(tài)性表達(dá)可能是中醫(yī)證型的多樣性?xún)?nèi)在原因,研究EH中醫(yī)證型與基因及其多態(tài)性表達(dá)的關(guān)系有利于EH客觀化辨證的發(fā)展。

5.1 EH中醫(yī)證型與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因的相關(guān)性研究

汪莉等[34]研究發(fā)現(xiàn)EH中醫(yī)證型與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān),其中肝火亢盛證、痰濕壅盛證與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因的協(xié)同作用有一定聯(lián)系。廖慧玲等[35]研究血管緊張素原基因M235T及T174M表達(dá),結(jié)果顯示:與其他證型相比,痰濕壅盛證T174M基因組表達(dá)有顯著差異,說(shuō)明痰濕壅盛證型可能與T174M基因組表達(dá)有關(guān)。周雪梅等[36]認(rèn)為AGT rs5049基因型可能是痰濕壅盛證發(fā)生機(jī)制之一,CC基因型影響EH陰陽(yáng)兩虛型的表達(dá)。ACE的不同基因型會(huì)導(dǎo)致人體ACE水平差異。一項(xiàng)Meta分析指出ACE基因D/D基因型以及D等位基因會(huì)增加EH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[37]。邵明晶等[38]發(fā)現(xiàn)心率變異性(heart rate variability,HRV)指標(biāo)SDNN、SDANN在D/D組均值最小,I/I組最大,且I/D型肝火亢盛的概率是I/I型的12.625倍。SDNN反映人體自主神經(jīng)整體變化,SDANN反映交感神經(jīng)活性,HRV降低常提示自主神經(jīng)功能紊亂和血壓危險(xiǎn)級(jí)別升高,ACE基因多態(tài)性或許是HRV下降和EH肝火亢盛證發(fā)病機(jī)制之一。

5.2 EH中醫(yī)證型與白細(xì)胞介素6基因的相關(guān)性研究

白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)參與人體免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)與激活,在炎癥反應(yīng)中起重要作用。趙外榮[39]認(rèn)為IL-6基因多態(tài)性與EH痰瘀互結(jié)證有聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)IL-6基因的C/G基因型主要表現(xiàn)為痰瘀互結(jié)證,CC基因型主要表現(xiàn)為肝火亢盛證、腎氣虧虛證和陰虛陽(yáng)亢證。

5.3 EH中醫(yī)證型與白細(xì)胞介素10基因的相關(guān)性研究

張少言等[40]通過(guò)對(duì) IL-10啟動(dòng)因子區(qū)rs1800871基因多態(tài)性研究,發(fā)現(xiàn)EH陰虛陽(yáng)亢證患者中,rs1800871位點(diǎn)CT型顯著高于其他基因型。此外,TT型和CT型與EH患者虛實(shí)證型變化有密切聯(lián)系。

上述研究表明基因的表達(dá)和基因多態(tài)性決定個(gè)體的差異。是否可以根據(jù)基因多態(tài)性作為EH中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn),不同的基因表型對(duì)EH中醫(yī)辨證施治是否具有指導(dǎo)價(jià)值,以及中醫(yī)治療能否影響到EH患者基因的表達(dá)等,都需要進(jìn)一步研究探索。

6 結(jié)語(yǔ)

近5年來(lái),隨著技術(shù)水平的進(jìn)步和研究的不斷深入,EH中醫(yī)客觀化研究已經(jīng)涉及基因?qū)用?但研究中也存在一些不足:(1)EH證候標(biāo)準(zhǔn)繁多,且標(biāo)準(zhǔn)并非統(tǒng)一量化制定,導(dǎo)致研究結(jié)果多不具有對(duì)比性,對(duì)臨床治療缺乏廣泛的指導(dǎo)意義。(2)疾病進(jìn)程是動(dòng)態(tài)發(fā)展的,中醫(yī)證候更為復(fù)雜多變,EH中醫(yī)證型客觀化研究多為臨床觀察,往往缺乏對(duì)證型和客觀化指標(biāo)的追蹤研究。(3)動(dòng)物模型為EH客觀化研究和探索中醫(yī)藥干預(yù)的調(diào)控機(jī)制提供了途徑,而動(dòng)物模型能否真正反映臨床患者證型的內(nèi)在變化仍需進(jìn)一步研究。(4)許多研究的樣本數(shù)量過(guò)少而缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,導(dǎo)致醫(yī)學(xué)資源和時(shí)間的浪費(fèi)。(5)目前仍缺乏EH中醫(yī)證型與多因素的相關(guān)性研究,EH作為多系統(tǒng)疾病,致病因素往往是多元的,多因素與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究對(duì)于中醫(yī)客觀化本質(zhì)的探索不可或缺。(6)臨床EH患者往往患有其他合并證,是一個(gè)復(fù)雜的個(gè)體,會(huì)影響中醫(yī)證型與單一客觀指標(biāo)的相關(guān)性分析。

筆者認(rèn)為應(yīng)在循證醫(yī)學(xué)的前提下,開(kāi)展多層次、多指標(biāo)、多中心、大樣本的臨床研究,結(jié)合中醫(yī)學(xué)臨床經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)客觀指標(biāo),更深入地探討EH中醫(yī)證型的本質(zhì)及規(guī)律,制定統(tǒng)一的EH中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。此外,要規(guī)范科研設(shè)計(jì),加強(qiáng)動(dòng)態(tài)和綜合研究,客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療高血壓的療效。目前因中醫(yī)療效評(píng)價(jià)多具有主觀性,所以應(yīng)更加重視觀察治療前后客觀化指標(biāo)的改變,為中醫(yī)臨床治療提供依據(jù)。從分子生物學(xué)層面進(jìn)一步闡明中醫(yī)藥治療EH的機(jī)制與內(nèi)涵,為EH中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化診療奠定基礎(chǔ),從而建立完善的辨證方法乃至新的辨證體系。