陳彤，劉新敏

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.中國中醫(yī)科學院，北京 100007)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種臨床常見的生殖內分泌疾病，全球育齡期婦女的發(fā)病率約為8%～13%[1-2]。PCOS主要表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變，并伴有肥胖、胰島素抵抗(IR)等糖脂代謝紊亂[3]。PCOS早期影響為不孕癥、不良妊娠結局等，遠期則會導致子宮內膜癌、2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生率逐漸增加，這些均會嚴重危害患者的身心健康。

研究表明，血管異常不僅涉及到PCOS發(fā)生發(fā)展的多個病理環(huán)節(jié)，還是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等疾病的早期征兆[4]。因此，闡明PCOS發(fā)生血管異常的機制，對PCOS的防治具有積極的意義。本文對PCOS中血管異常的研究進展予以綜述，以期對PCOS的臨床治療及科研提供理論支撐。

一、血管內皮概述

血管內皮是位于動脈、靜脈及毛細血管最內層的單層細胞，參與各種激素、蛋白質、脂質等大分子物質、血細胞、血小板的外滲和免疫炎癥反應等[5]。在生理條件下，內皮細胞還能通過產生一氧化氮(NO)、前列環(huán)素、內皮素1(ET-1)、血栓素A2來調節(jié)血管舒張壓與收縮壓之間的平衡，維持血管形態(tài)[6]。除此之外，血管內皮還參與血管的生成。血管生成是一個復雜的連續(xù)過程，包括血管擴張、基底膜降解、內皮遷移、趨化、血管通透性增加、內皮增殖和血管形成[7]。在此過程中，需要血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等多種血管生成因子的協(xié)調作用。血管內皮是血液和組織之間的屏障，能夠維護人體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

二、血管異常與PCOS

1.血管異常與排卵障礙：排卵障礙臨床表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經，是PCOS合并不孕癥的主要原因。若PCOS患者長期存在排卵失常，則雌激素持續(xù)作用于子宮內膜，會導致子宮內膜癌的發(fā)病率顯著上升，而且會降低體外受精-胚胎移植的妊娠率[8]。排卵障礙與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調、遺傳等因素有關，但其發(fā)生機制仍未完全闡明。卵巢血管生成對于卵泡排出、黃體形成及孕酮的分泌是至關重要的。原始卵泡和初級卵泡都沒有自己的血管供應，而是依賴于周圍基質中的血管提供氧氣與能量[9]。隨著卵泡的逐漸發(fā)育，卵泡膜層的血管內皮細胞呈增殖狀態(tài)，形成豐富的毛細血管網(wǎng)，為卵泡提供營養(yǎng)物質、運輸代謝產物，同時也可以將內分泌系統(tǒng)分泌的雌激素、卵泡刺激素等激素及調節(jié)因子等物質運輸?shù)铰雅荩龠M卵泡的發(fā)育、優(yōu)勢卵泡的選擇及排卵。此外，黃體中血管內皮細胞占到總細胞的50%以上，是人體中血管化程度最高的組織之一。Trau等[10]在腹腔鏡下絕育手術前給患者注射人絨毛膜促性腺激素，并在排卵前后收集其卵泡，結果觀察到在排卵前的卵泡中微血管內皮細胞存在增殖、遷移的現(xiàn)象。這說明排卵及黃體形成的過程依賴于卵巢血管的生成及血運的建立。大量研究證實PCOS存在卵巢血管生成及血運建立的異常，這是PCOS排卵異常的重要原因。首先，PCOS患者的血液中與血管生成相關的因子表達異常。VEGF可以介導內皮細胞的遷移和增殖，是血管生成的始動因素。Henríquez等[11]評估了PCOS患者卵泡液中與血管生成有關的雌激素代謝物，發(fā)現(xiàn)發(fā)揮促血管生成作用的雌激素代謝物和VEGF顯著下降，形成抗血管生成的內環(huán)境，從而導致PCOS患者卵泡的血管分布降低；而使用外源性促性腺激素會增加PCOS患者卵泡液中促血管生成的雌激素代謝物和VEGF的產生。可見，VEGF介導的血管生成對于促進卵泡發(fā)育起到重要作用。PDGF不僅參與血管生成，還是卵巢中卵泡發(fā)育和類固醇激素產生所必需的因子[12]。Di Pietro等[13]發(fā)現(xiàn)采用脫氫表雄酮誘導的PCOS大鼠模型中血清PDGF表達降低。此外，Cao等[14]比較了PCOS患者與正常女性卵巢顆粒細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)mRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)PCOS患者中其表達降低。近期研究發(fā)現(xiàn)PPARγ是促進內皮細胞增殖及血管生成的關鍵因子[15]。其次，PCOS患者存在卵巢血流灌注不足。臨床證據(jù)表明，PCOS患者卵巢動脈的血管阻力在整個月經周期中一直很大[16]，卵泡期微動脈血流阻力高[17]、子宮動脈搏動指數(shù)(PI)升高[18]，這些均導致卵巢血流灌注不足，影響排卵。因此，PCOS存在的卵巢血管生成異常及血運不良會影響卵泡發(fā)育，導致排卵障礙。

2.血管異常與高雄激素血癥：高雄激素血癥是PCOS的重要表型之一，生化檢查多提示游離睪酮增加，臨床多表現(xiàn)為痤瘡、多毛、脫發(fā)，嚴重危害PCOS患者的身心健康。高雄激素血癥可以降低顆粒細胞對FSH的敏感性，導致卵泡發(fā)育停滯，受孕率降低。正常情況下，生理劑量的雄激素對血管內皮具有保護作用。Cai等[19]發(fā)現(xiàn)，生理劑量的雄激素與雄激素受體(AR)相互作用能夠上調人臍靜脈內皮細胞系中細胞周期蛋白表達，修復血管內皮損傷、維持血管內皮穩(wěn)態(tài)，而雄激素水平過高與血管內皮功能障礙相關。NO是一種舒張因子，在乙酰膽堿作用下釋放到血管內皮，維持正常血管張力和血壓，NO釋放受損是血管功能障礙的重要指標。血管內皮中存在AR，雄激素對內皮的作用通常由NO介導，高水平的雄激素和AR結合能夠引起NO釋放減少和血管舒張作用受損，導致血管內皮功能障礙[4]。ET-1是具有調節(jié)血管收縮功能的血管活性多肽，過度升高會誘導血管內皮損傷。Usselman等[20]發(fā)現(xiàn)相比于非高雄的PCOS患者，以高雄為主要臨床表現(xiàn)的PCOS患者的ET-1水平更高，血管內皮損傷的程度更嚴重。體內和體外實驗均表明，超生理劑量的睪酮能夠促進線粒體活性氧(ROS)生成和炎癥小體NLRP3激活，增加血管收縮反應并減少內皮依賴性血管舒張，誘導血管功能障礙[21]。Mishra等[22]發(fā)現(xiàn)，被注射了雙氫睪酮丸劑的PCOS大鼠模型中血管內皮衍生的超極化因子(EDHF)介導的乙酰膽堿釋放減少，這提示PCOS大鼠的血管舒張功能受損。可見，雄激素過高能夠導致血管收縮舒張功能異常，引發(fā)血管內皮功能障礙。Wenner等[23]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者皮下注射促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑降低雄激素水平后，能夠消除內皮素-A受體的血管收縮作用，并增強內皮素-B受體的血管舒張作用，改善血管內皮功能障礙。

3.血管異常與IR：PCOS合并代謝異常是其重要表型之一，其中IR是連接PCOS生殖內分泌紊亂和代謝異常的樞紐。研究表明，約50%～70%的PCOS患者合并IR[24]。IR不僅影響卵泡的糖酵解、抑制卵泡發(fā)育，還通過觸發(fā)垂體的胰島素受體釋放黃體生成素、抑制性激素結合球蛋白的合成來增加雄激素的水平，是連接PCOS生殖和代謝異常的重要病理樞紐。IR與血管內皮障礙互為因果。正常情況下，胰島素可以作用于血管內皮細胞的胰島素受體，即能夠激活胰島素受體底物1(IRS1)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路促進NO的產生，誘導血管擴張；也可以通過激活纖維肉瘤蛋白(Raf)/絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號通路傳導誘導血管收縮，在維持張力中發(fā)揮重要的作用[25]。研究表明，在IR狀態(tài)下，PI3K/Akt信號通路被選擇性地減弱，Raf/MAPK信號通路則被優(yōu)先激活[26-27]。這使得胰島素增加NO釋放的作用受限，但由于ET-1的釋放仍不斷增加，導致血管的舒張、收縮之間的平衡被打破，加重血管內皮功能障礙。隨著血管內皮功能障礙發(fā)生，血管內皮中的胰島素受體減少，這會加重IR的發(fā)生，造成惡性循環(huán)。

4.血管異常與炎癥：相比于健康人，PCOS患者體內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性介質升高，呈一種慢性炎癥狀態(tài)[28]。炎癥反應可以誘導顆粒細胞的凋亡，使得優(yōu)勢卵泡難以形成。此外，炎癥反應還可以誘導胰島β細胞凋亡導致IR，間接性地促進雄激素升高，炎癥反應貫穿PCOS的多個病理環(huán)節(jié)。在正常生理條件下，炎癥反應能夠促進血管生成，維護血管內皮功能，血管內皮的機械屏障作用可以維持血管基底膜靜息時膠原及糖蛋白的穩(wěn)定，防止炎癥細胞浸潤；而在慢性炎癥的狀態(tài)下，內皮細胞是炎癥反應的靶點，過度的炎癥反應會降低NO的生物利用度，增加粘附分子、趨化因子和細胞因子以及ROS的表達，導致血管內皮細胞發(fā)生空泡化、腫脹、細胞質碎裂、通透性增加、內皮屏障逐漸消除等一系列病理變化，從而發(fā)生血管內皮功能障礙[7]。

5.血管異常與肥胖：研究表明，約38%～88%的PCOS患者合并超重或肥胖[29]。脂肪組織的過度堆積導致脂肪分解活躍，大量的脂肪酸進入血液，影響胰島素介導的葡萄糖吸收，促進IR的發(fā)生。另外，脂肪組織堆積還可以募集促炎免疫細胞，誘導炎癥反應。肥胖引發(fā)的IR和炎癥反應不僅促進PCOS的進展，還能間接導致血管內皮功能障礙。在一項研究人離體脂肪組織血管生成能力的實驗中，內臟脂肪組織的血管生成能力隨著體重的增加而降低，脂肪組織中的毛細血管密度也降低[30]。脂肪組織的健康生長是間充質干細胞逐漸分化為成熟脂肪細胞的過程，這期間會伴隨適當?shù)难苌梢约拜p微的炎癥刺激。但在肥胖的情況下，脂肪細胞承受更多營養(yǎng)負荷會發(fā)生肥大，擴張速度快于血管生成，造成血管生成不足[31]。Togliatto等[32]提取了肥胖患者及非肥胖患者脂肪組織中的間充質干細胞，對比后發(fā)現(xiàn)肥胖患者的細胞外囊泡分泌的VEGF、基因金屬蛋白酶-2 和微小RNA-126減少，血管生成不足。Yang等[33]發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS小鼠模型卵巢中微血管計數(shù)明顯減少，卵泡發(fā)育遲滯。

6.血管異常與腸道菌群失調：腸道中大約包括1014種常駐微生物，是人體最重要的微生物群[34]。腸道菌群主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門，其中厚壁菌門與擬桿菌門占比約為90%。動物實驗及臨床研究均表明PCOS存在腸道菌群失調，主要表現(xiàn)為擬桿菌門及厚壁菌門比例失調[35-36]。腸道菌群失調與血管內皮功能障礙相關。PCOS患者腸道中緊密連接腸上皮細胞的連蛋白含量降低，腸道屏障功能減弱[37]。與厚壁菌門等革蘭陽性菌相比，擬桿菌門等革蘭陰性菌可以產生更多的脂多糖(LPS)，當腸道屏障功能減弱時，LPS更容易通過腸道粘膜屏障進入體循環(huán)，激活內皮toll樣受體4(TLR4)，啟動煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶/活性氧(ROS)/一氧化氮合酶(eNOS)通路，導致血管內皮功能障礙[38]。另外，Torres等[39]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的腸道中厭氧菌、氣味桿菌、羅斯氏菌屬和瘤胃球菌屬等能夠產生短鏈脂肪酸(SCFAs)的菌群減少。SCFAs是維持全身能量穩(wěn)態(tài)的重要信號分子，SCFAs生成減少能夠下調PPARγ[40]，誘導血管內皮功能障礙，血管生成減少。

三、結論

綜上，PCOS患者血管異常主要包括血管內皮功能障礙及血管生成異常兩方面。血管異常與PCOS排卵障礙、高雄激素血癥、IR、炎癥狀態(tài)、肥胖、腸道菌群失調等病理環(huán)節(jié)密切相關。因此，對于PCOS的治療應兼顧血管異常，這對于延緩PCOS發(fā)展及相關并發(fā)癥的預防具有積極意義。有觀點認為二甲雙胍、葉酸、針灸等治療藥物及方法能夠改善PCOS血管異常，但此方面的研究較少，仍值得進一步探究。