呂曉穎， 王承漢， 王正則， 高連波

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有高發(fā)病、高致殘和高病死率特點［1］。大血管閉塞性AIS治療關鍵在于早期開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶。機械取栓可提高血管再通率，具有安全性和有效性［2-3］。DAWN［4］、DEFUSE 3［5］臨床試驗研究結果也表明大血管閉塞性AIS患者發(fā)病6～24 h、6～16 h存在缺血半暗帶時，接受機械取栓治療有較高的有效再通率和良好預后。因此，精確篩選適合機械取栓患者，挽救缺血半暗帶、改善神經功能缺損很重要。機械取栓是一把雙刃劍，出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是取栓術后嚴重并發(fā)癥之一［6］。有研究表明取栓術后HT發(fā)生率達49.5%，其中癥狀性出血發(fā)生率為16.0%［7］。取栓術后出血可能會降低或抵消取栓治療帶來的獲益，并增加患者病死率［8］，是阻礙機械取栓技術開展的重要原因。本文就大血管閉塞性AIS患者機械取栓術后HT發(fā)生機制、分型、影像學評估及危險因素等研究現狀綜述如下。

1 HT評估

1.1 HT定義及機制

目前常用的HT定義：AIS后首次頭顱CT/MRI檢查未發(fā)現顱內出血，再次頭顱CT/MRI檢查時發(fā)現有顱內出血［6］，或根據首次頭顱CT/MRI可確定的出血性梗死［9］。

HT主要指紅細胞等小分子物質外滲，與腦血管壁完整性密切相關，而腦血管壁完整性取決于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）和細胞外基質。在AIS早期，腦組織能量缺乏導致級聯反應發(fā)生，產生大量興奮性氨基酸、氧自由基、基質金屬蛋白酶等有害因子，這些因子可損傷血管內皮細胞和基底膜，并破壞兩者正常情況下的緊密連接狀態(tài)；血管再通后，由于大腦自動調節(jié)發(fā)生腦組織充血，BBB通透性和局部腦血流提高，引起炎性反應和氧化應激，誘導活性氧（ROS）生成增多、BBB通透性增加，18～96 h后發(fā)生血管性水腫和血管生成、血管內皮細胞水腫和微絨毛形成，導致新陳代謝減低、微循環(huán)閉塞、腦組織灌注不足及血管通透性增高，大分子物質溢至細胞外［10］。此外，缺血早期血管內皮細胞上會出現白細胞黏附受體，引起內皮細胞受損，BBB正常功能和結構被破壞，其滲透性明顯增加導致大量血液成分滲出血管，甚至形成血腫。細胞外基質連接內皮細胞與鄰近細胞層，AIS后細胞外基質降解，細胞出現水腫壞死，發(fā)生HT。所以，取栓后血管再通，除了可恢復缺血半暗帶血供，改善神經功能，還能進一步加重BBB破壞程度，發(fā)生HT并發(fā)癥。

1.2 HT判斷

取栓術后復查頭顱CT上出現高密度影是一種常見現象［11］，但這種高密度影是HT還是對比劑外滲，目前尚無明確的統(tǒng)一方法予以鑒別。然而無論是對比劑外滲還是HT，均被認為是AIS后BBB受損所致［12］。碘化對比劑成像時間可至少達48 h，而術后出血可持續(xù)數日至數周。有研究在術后48、72 h分別行頭顱MRI和CT鑒別HT，結果表明術后即刻CT及術后48 h MRI并不能鑒別出患者真實情況，其靈敏度和特異度均為50%，而術后72 h MRI或CT可予鑒別［13］。但臨床實踐中患者神經功能體征，往往不允許等到72 h后明確診斷并調整治療方案。有研究報道通過0.9%氯化鈉溶液稀釋的碘化對比劑（iodinated contrast agents diluted with normal saline，IODNS）和動脈血稀釋的對比劑（iodinated contrast agents diluted with arterial blood，IODBL）在MR彌散加權成像（DWI）上信號強度鑒別高密度影，前者代表對比劑外滲，后者代表HT，結果顯示IODNS在DWI上表達T2縮短效應，而IODBL由于血液環(huán)境的結合水及耦聯效應低于水環(huán)境，表達為更強T2縮短效應；在梯度回波（gradient recalled-echo，GRE）序列，由于對比劑與血液磁敏感度不同，IODNS顯示更小的信號下降［14］。所以，基于以上研究，術后即刻復查頭顱DWI和GRE序列可鑒別HT與對比劑外滲。

有研究認為，雙能CT（dual-energy CT，DECT）是鑒別對比劑外滲和術后出血的金標準［13］。通過雙能量三物質分離技術對碘進行識別，獲得碘圖和不含碘對比劑的虛擬平掃圖像［15］，實現對碘化對比劑外滲和出血的鑒別。有研究認為DECT靈敏度和特異度可分別達到100%和92.8%，DECT最大碘濃度＞1.35 mg/mL可鑒別HT的靈敏度為100%、特異度為67.6%［16-17］。但是DECT有后處理時間長、價格昂貴及尚未廣泛應用等缺點。

1.3 HT臨床分型

根據臨床神經功能有無惡化，可將HT分為癥狀性出血和非癥狀性出血兩種類型。有研究將癥狀性顱內出血定義為腦血腫形成所致美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加≥4分或死亡［18］。NINDS研究組［19］將癥狀性顱內出血定義為復查頭顱CT或MRI提示HT，并有與HT相關的神經功能惡化。Kidwell等［20］研究中將HT分為：①無癥狀HT：盡管有HT，但NIHSS評分未增加；②有輕度癥狀HT：NIHSS評分增加1～3分；③有重度癥狀HT：NIHSS評分增加≥4分。

1.4 HT影像學分型

影像學分型主要有歐洲急性腦卒中協(xié)作研究（ECASS）Ⅱ分型［21］和Heidelberg分型［22］。兩種分型基本一致，將HT主要分為出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實質出血（parenchymal hemorrhage，PH）。Heidelberg分型在ECASSⅡ分型基礎上，將腦實質外HT類型納入分型，分為①HI-1型：梗死灶周圍有散在小出血點，無占位效應；②HI-2型：梗死灶內出血點融合，無占位效應；③PH-1型：血腫體積＜30%的梗死體積，無明顯占位效應；④PH-2型：血腫體積≥30%的梗死體積，有明顯占位效應；⑤梗死灶外血腫：血腫區(qū)在梗死灶外；⑥腦室內出血；⑦蛛網膜下腔出血；⑧硬膜下出血。但是，這種分型標準未考慮到AIS患者是否有神經功能惡化以及神經功能惡化是否與HT及其分型有關。Molina等［23］研究發(fā)現HI組患者預后好于非HI組，表明HI發(fā)生可能標志著血管再通，因為血流恢復成功改善了患者神經功能。Dzialowski等［24］研究HT類型與AIS患者預后的關系，結果顯示HI-1型對患者預后無影響，HI-2、PH-1、PH-2型是患者預后不良的危險因素。因此，明確HT類型，可判斷患者預后，從而為臨床治療策略的選擇提供參考。

2 HT危險因素

2.1 Alberta卒中項目早期CT評分

Alberta卒中項目早期CT評分（ASPECTS）可評估腦組織急性缺血改變范圍及分布，評分高低代表卒中嚴重程度，評分越低表示腦組織梗死核心體積越大，卒中越嚴重，對腦組織和BBB損害越大，BBB通透性越高。近年有研究發(fā)現ASPECTS評分較低會增加取栓術后顱內出血風險，≤7分時顱內出血風險明顯增加［7，25-26］。通過ASPECTS評分對梗死體積進行評估進一步證實了梗死體積與取栓術后出血發(fā)生相關，腦梗死體積越大，術后出血發(fā)生風險越高，提示取栓術前對患者梗死體積進行評估的重要性。ASPECTS評分具有簡單、可靠等優(yōu)勢，術前可通過快速評估腦梗死體積預測HT發(fā)生，從而篩選出適合取栓的AIS患者。

2.2 血管再通時間

術前頭顱CT已顯現低密度影，說明腦組織缺血和血管閉塞時間較長。Alvarez-Sabin等［6］研究發(fā)現，術前頭顱CT上腦實質低密度灶是HT的預測因素，其陽性預測值可達77%，陰性預測值高達94%。Kass-Hout等［27］研究分析股動脈穿刺至血管再通時間對AIS患者臨床預后的影響，發(fā)現血管再通時間越長，術后出血并發(fā)癥發(fā)生率越高。有研究發(fā)現AIS發(fā)病至股動脈穿刺時間＞270 min，可增加出血風險［7］。以上研究均說明血管再通時間與AIS患者HT發(fā)生呈正相關。其原因可能是隨著病變血管再通時間延長，腦組織梗死面積增大，血管壁通透性增加，再灌注損傷風險增大，HT發(fā)生率增高。此外，再通時間長提示病變復雜，血栓負荷量大，從而取栓次數增加，血管內皮損傷更嚴重［3］。有研究發(fā)現，取栓次數大于3次是術后出血獨立預測因素［28］。有研究提示，顱內血管栓塞取栓術前持續(xù)抽吸技術，可快速開通閉塞血管，縮短再通時間，減少血管損傷［29］。因此，術前快速地精準評估AIS患者病情及影像資料，在保證血管再通前提下合理選擇手術器械及技術，盡可能減少取栓次數、縮短再通時間、減少取栓術后出血風險，可成為未來血管內治療研究方向。

2.3 側支循環(huán)

側支循環(huán)指發(fā)生腦血管嚴重狹窄或閉塞時血流通過側支或新的血管吻合到達缺血區(qū)供血。有研究發(fā)現，美國介入和治療神經放射學學會（ASITN）/介入放射學學會（SIR）側支分級系統(tǒng)＜2級可增加取栓術后出血風險［7］。Wufuer等［30］研究表明良好的側支循環(huán)可降低AIS患者HT發(fā)生風險。側支循環(huán)可維持缺血半暗帶血供，防止梗死核心進一步擴大，減少對BBB破壞，減少腦組織梗死釋放炎性因子，同時也可保持血管內皮結構及功能完整性。此外，側支循環(huán)可預測AIS患者梗死面積及嚴重程度。因此，發(fā)生急性腦梗死時側支循環(huán)差，可導致缺血半暗帶小，梗死核心體積大，術后發(fā)生出血風險增高。所以，通過術前頭顱MRA或頭頸CTA、DSA評估側支循環(huán)分級，有助于進一步明確取栓術后出血風險。

2.4 心源性栓塞

研究發(fā)現，相對于大動脈粥樣硬化所致AIS、心源性栓塞所致AIS患者取栓術后出血發(fā)生率明顯增高［31］。心源性栓塞AIS由心源性栓子脫落堵塞大血管導致，腦血管側支循環(huán)差、代償不足使得缺血半暗帶較小、核心梗死面積較大，因此術后發(fā)生出血風險高［7］。研究表明，CT所示大腦中動脈高密度影、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）雙血管征、液體衰減反轉回復（FLAIR）血管高信號征提示心源性栓塞可能性大［29］。但心源性栓塞患者術前抗凝劑應用是否與HT相關，目前尚無定論。有研究顯示華法林應用會提高顱內出血風險［32］，而有研究將糖尿病SD大鼠分為治療組（給予利伐沙班治療）和對照組（給予0.9%氯化鈉溶液），檢測大鼠凝血酶原時間，構建大腦中動脈閉塞AIS模型后模擬機械取栓，結果表明治療組與對照組相比并未增加HT風險［33］。因此，抗凝劑應用是否與取栓術后HT相關，還需要多中心大樣本隨機對照試驗加以驗證。

2.5 中性粒細胞/淋巴細胞比率

中性粒細胞與淋巴細胞比例失衡是炎性反應的基礎。中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）綜合中性粒細胞與淋巴細胞，可更客觀地反映機體炎性狀態(tài)，其值越高表示炎性反應越強烈。有研究發(fā)現NLR＞0.83與AIS患者取栓后癥狀性顱內出血相關［7］。Goyal等［34］、Pikija等［35］研究也發(fā)現NLR是大血管閉塞AIS患者血管內治療后癥狀性顱內出血和3個月死亡的獨立預測因素。腦卒中后發(fā)生炎性反應，中性粒細胞在缺血腦組織區(qū)聚集并釋放細胞因子、趨化因子、自由基等，引起促炎性反應，破壞神經元完整性；中性粒細胞還可釋放基質金屬蛋白酶-9，水解破壞BBB微小血管基底膜及其纖黏蛋白和層黏蛋白，致使BBB滲透性增高，導致取栓術后出血發(fā)生［36］。當中性粒細胞浸潤減少，即可降低基質金屬蛋白酶-9釋放，避免AIS后BBB損害和神經功能惡化［37］。淋巴細胞具有抗炎性，可修復損傷和炎性組織。腦卒中后誘發(fā)的免疫抑制可使淋巴細胞減少，進一步促進炎性反應。因此，監(jiān)測術前NLR變化可預測取栓術后出血發(fā)生風險，是否可通過術前抗炎性反應治療降低出血風險也值得考慮，尚需進一步研究證實。

2.6 腦微出血

AIS患者腦微出血提示存在易出血的腦血管病。有研究發(fā)現AIS伴腦微出血患者發(fā)生HT風險高，腦微出血是HT獨立預測因素，且伴有腦葉微出血患者發(fā)生HT風險最高［38］。分析其原因，可能在于伴有腦微出血AIS患者往往有血管穩(wěn)定性和完整性破壞，取栓時進一步加重血管壁損傷，造成小分子物質滲出，從而發(fā)生HT。此外，高血壓性腦微出血多發(fā)生在基底節(jié)，而腦淀粉樣血管病性腦微出血多發(fā)生在腦葉。有研究表明腦淀粉樣血管病性腦微出血發(fā)生出血風險較高［39］。由于頭顱CT不易發(fā)現腦微出血，術前可行MRI-SWI檢查，判斷AIS患者是否伴發(fā)腦微出血及其部位、數量，從而判定患者是否適合機械取栓治療。

2.7 腦白質疏松

腦白質疏松（leukoaraiosis）指彌漫性斑點狀或斑片狀白質損傷，在影像學上表現雙側腦室旁和半卵圓中心白質區(qū)域CT上低密度影并在MR T2加權成像上呈高信號區(qū)域，是腦小血管病的一種常見表現。AIS患者中常見腦白質疏松，年齡、高血壓及不良側支循環(huán)均為其發(fā)生的危險因素。有研究表明，腦白質疏松與取栓后出血相關，且其程度越嚴重發(fā)生HT風險越高［40-41］；腦白質疏松可預測AIS患者無效再通［42］。腦白質疏松發(fā)生機制主要包括腦缺血低灌注、BBB破壞、內皮功能障礙和氧化應激、靜脈膠原性疾病及炎性反應。BBB損傷在腦白質疏松發(fā)生發(fā)展中起關鍵性作用［43］。腦白質疏松自身BBB已受到嚴重損傷，當大血管急性閉塞時其供血區(qū)腦組織出現缺血、缺氧，產生有害物質，BBB進一步破壞，滲透性增加，有害物質進入腦組織間隙，加重腦組織損傷，病變血管再通后易發(fā)生再灌注損傷，導致取栓術后出血發(fā)生。因此，術前通過頭顱CT或MRI判斷AIS患者是否有腦白質疏松及其嚴重性，顯得尤為重要。

3 展望

大血管閉塞所致AIS行機械取栓使血管再通是目前一線治療方法，但取栓術后HT并發(fā)癥發(fā)生限制了機械取栓發(fā)展。今后臨床實踐中應進一步著重研究AIS機械取栓術后HT機制、分型、影像學評估及危險因素，更加精確地篩選出適合機械取栓再通治療的AIS患者，從而達到更有效、安全、個體化治療。