付亮亮 梁 敏 劉現(xiàn)紅

(1 河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院護(hù)理系/婦產(chǎn)科教研室 河南 安陽 455000 2 安陽市人民醫(yī)院/婦產(chǎn)科 河南 安陽 455000)

20世紀(jì)，因間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)易于分離、增殖能力強(qiáng)、多向分化潛能、免疫原性低等特點(diǎn)，近年來已引起人們的廣泛關(guān)注，成為干細(xì)胞治療的主要選擇。2001年Zuk首次報(bào)道ADSCs作為一種MSC從脂肪組織中分離出來。此后ADSCs便成為成體干細(xì)胞在多種疾病研究中的熱點(diǎn)，涉及范圍廣泛，充分顯示了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的強(qiáng)大的醫(yī)學(xué)功能。

宮腔粘連最主要的發(fā)病原因是子宮內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜纖維化，導(dǎo)致月經(jīng)異常、不孕等。受人工流產(chǎn)等其他宮腔手術(shù)操作等因素影響，發(fā)病率逐年升高。隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)成為分離粘連、恢復(fù)宮腔形態(tài)的常規(guī)治療方法，然而對于重度IUA的患者，即使術(shù)后采用多種輔助治療方法預(yù)防再粘連，治療效果仍然欠佳。所以術(shù)后復(fù)發(fā)率高，子宮內(nèi)膜容受性低導(dǎo)致低妊娠率成為了臨床中亟待解決的問題。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可向特定細(xì)胞類型分化、更換有缺陷的細(xì)胞、分化出多種表型的中間細(xì)胞，在宮腔粘連的治療中發(fā)揮了再生修復(fù)作用，應(yīng)用前景良好。

1 ADSCs的作用機(jī)制

人類的脂肪組織相對較豐富，容易分離，并且供體部位(大腿、腹部、手臂等皮下組織)發(fā)病率較低。越來越多的研究開始關(guān)注ADSCs的臨床治療。ADSCs修復(fù)再生的機(jī)制可能包括直接轉(zhuǎn)化為某些細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞組織的關(guān)系及通過旁分泌的方式改善細(xì)胞組織的結(jié)局。

1.1胰島素樣生長因子(IGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)

IGF在子宮修復(fù)中起重要作用，VEGF是一種促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的有絲分裂生長因子。它們在傷口愈合和組織再生中起著重要作用。Cil等[1]將雄性大鼠腎周脂肪組織取出，分離培養(yǎng)的ADSCs植入IUA大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)上皮組織增生、血管明顯增加、白細(xì)胞浸潤和子宮內(nèi)膜纖維化明顯減少，IGF、VEGF明顯增加。研究認(rèn)為IGF對子宮內(nèi)膜的增殖和分化作用支持子宮內(nèi)膜在月經(jīng)后的再生過程和生殖周期中的生長和退化[2]。

1.2ADMSC外泌體促進(jìn)創(chuàng)面愈合

多個(gè)研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果主要來自于其旁分泌因子的能力。Kurian NK[3]研究表明外泌體可以促進(jìn)女性生殖道細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)。還有研究表明，ADSCs在多種創(chuàng)面中均具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移及其膠原分泌的作用，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。ADSCs外泌體減輕創(chuàng)面愈合后瘢痕的形成。Ma等[4]使用過氧化氫溶液刺激HaCaT細(xì)胞建立損傷模型，發(fā)現(xiàn)ADSCs外泌體可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路增加受損HaCaT的增殖和遷移能力并能抑制細(xì)胞凋亡。

1.3促進(jìn)神經(jīng)再生

周圍神經(jīng)損傷后，施萬細(xì)胞具有再生能力。Yang等[5]在大鼠中提取脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為施萬細(xì)胞，通過神經(jīng)異體移植聯(lián)合健側(cè)C7神經(jīng)根移位術(shù)治療大鼠的上臂臂叢神經(jīng)損傷，發(fā)現(xiàn)ADSCs具有產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，能夠支持和維持周圍神經(jīng)系統(tǒng)軸突的再生，從而促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。將大鼠的坐骨神經(jīng)斷裂5mm，然后將包含有ADSCs 的纖維蛋白膠植入大鼠體內(nèi)，通過刺激血管生成和神經(jīng)保護(hù)作用刺激受損軸突的再生，大鼠的運(yùn)動(dòng)功能得到了恢復(fù)[6]。

1.4調(diào)節(jié)腫瘤生長

雖然ADSCs在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著積極，但越來越多的體外和動(dòng)物研究表明ADSCs在某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。ADSCs分泌的血小板源性生長因子(PDGF)和VEGF等促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，從而幫助腫瘤生長[7]。而有研究[8]表明：ADSCs中存在的低分子量部分的非蛋白成分能夠通過抑制典型的Wnt信號通路在腫瘤行為的各個(gè)方面出現(xiàn)強(qiáng)烈的拮抗作用。ADSCs存在于組織中，并且可能被癌細(xì)胞激活，然后再回到癌癥部位，所以ADSCs可能成為藥物傳遞工具。

2 ADMSC在治療宮腔粘連模型的研究現(xiàn)狀

有研究表明子宮內(nèi)膜薄的患者局部使用自體脂肪來源的干細(xì)胞導(dǎo)致患者子宮內(nèi)膜厚度增加，在子宮內(nèi)膜薄的患者中使用自體脂肪來源干細(xì)胞后妊娠率增加[9]。楊耀等[10]研究兔宮腔粘連模型，結(jié)果表明：宮內(nèi)注射兔脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、普蘭尼克F127水凝膠及兩者復(fù)合物，均能促進(jìn)受損子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)重建及功能恢復(fù)。趙雙丹等[11]研究大鼠子宮內(nèi)膜粘連模型，結(jié)果表明ADSCs及其來源的外泌體均能明顯改善和修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜型態(tài)，減少間質(zhì)纖維化面積，提高生育能力。

Lee等[12]通過脂肪抽吸術(shù)獲得含脂肪干細(xì)胞的自體來源間質(zhì)血管成分(AD-SVF)，再經(jīng)宮頸灌注胚胎移植導(dǎo)管移植入子宮，并輔以激素補(bǔ)充治療。在新鮮或冷凍胚胎移植后評估子宮內(nèi)膜生長和妊娠結(jié)局。這是ADSCs治療宮腔粘連的首次臨床研究。在5名接受了細(xì)胞移植的患者中，子宮內(nèi)膜厚度增加，2例閉經(jīng)患者出現(xiàn)少量出血，3例月經(jīng)過少患者月經(jīng)量增加。接受胚胎移植的5名患者，1例成功妊娠(孕9周時(shí)自然流產(chǎn))。AD-SVF自體移植可以使受損的子宮內(nèi)膜再生，提高子宮內(nèi)膜容受性，但對妊娠結(jié)局的改善作用還需進(jìn)一步研究。

目前對于脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對宮腔粘連的治療效果研究，多數(shù)都是動(dòng)物模型研究，都說明了ADSCs對子宮內(nèi)膜有再生及修復(fù)作用。但關(guān)于ADSCs對IUA患者的臨床研究存在局限性，樣本量小，要想明確ADSCs對IUA患者的治療效果還需大量患者的研究。

3 結(jié)語與展望

現(xiàn)代社會(huì)，人工流產(chǎn)及各種宮腔操作手術(shù)的增加，IUA的發(fā)病率逐年上升，雖然對于IUA的診療水平也在不斷提升，但是對于重度的IUA患者，現(xiàn)有的治療手段并不能明顯改善患者情況。研究者也在不斷尋找新的途徑解決這一問題。再生醫(yī)學(xué)中，關(guān)于子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)的細(xì)胞來源主要集中在骨髓、胚胎或月經(jīng)血，但這些干細(xì)胞數(shù)量少，或存在倫理爭議，或污染概率大，或收集困難，不能滿足臨床基本治療的需求。脂肪來源干細(xì)胞來源廣泛、易于分離、免疫原性低等特點(diǎn)，成為研究者關(guān)注研究對象。盡管越來越多的研究顯示了ADSCs在子宮內(nèi)膜再生和修復(fù)方面的功能，但多數(shù)的研究都局限在動(dòng)物模型及小樣本的臨床研究。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究者不斷克服與完善現(xiàn)有的各種問題，ADSCs在不久的將來成為IUA患者治療的新選擇，使更多的患者受益。