馬思揚，高薇

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的致殘率高的風(fēng)濕病，其本質(zhì)為臨床表現(xiàn)多樣化的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。通常是手小關(guān)節(jié)最先起病，逐漸表現(xiàn)為對稱的多關(guān)節(jié)炎，最終表現(xiàn)為骨質(zhì)丟失、破壞甚至關(guān)節(jié)強直，目前的研究表明RA與局部及全身性的炎癥相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一系列復(fù)雜的病理生理過程引起的全身性骨病，也是RA的重要并發(fā)癥之一，也是RA患者早期影像學(xué)改變之一。與正常人群相比，大部分RA患者隨著疾病進展有著較高的OP發(fā)病率。本次研究主要對本院RA患者的臨床資料進行回顧性分析，研究RA合并OP患者的臨床特征并進行相關(guān)影響因素分析，從而為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集自2018年6月至2019年12月期間于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院且病史資料完整的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者71例，其中男22例、女49例，平均年齡(57.97±6.95)歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(22.63±3.26)；選取同期于我院體檢中心的健康人31例作為對照組，其中男12例、女19例，平均年齡(54.94±9.66)歲，平均BMI(22.23±2.90)。

1.1.1 診斷標準：RA：2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(american college of rheumatology，ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(european union against rheumatism，EULAR)制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準。OP：采用雙能X線檢測中軸或外周骨骼，骨密度(bone mineral density，BMD)正常為在正常成人骨密度平均值的1個標準差之內(nèi)；骨質(zhì)減少為BMD較正常成人骨密度平均值降低1～2.5個標準差；骨質(zhì)疏松癥為BMD較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上；或伴有1個或1個以上部位的脆性骨折。

1.1.2 排除標準：(1)除外嚴重高血壓、糖尿病、冠心病、胃及十二指腸潰瘍、慢性支氣管炎等疾??；(2)影響骨礦代謝的疾病，包括腎功能不全、慢性肝病、糖尿病、甲狀旁腺亢進等疾??；(3)過早絕經(jīng)(<45歲)及重體力勞動、大量吸煙(>5支/天)及飲酒史(乙醇含量>80 g/d)；(4)合并重要臟器受累需要中長程使用中等甚至大劑量激素的患者，中大劑量(>0.2 mg/kg)，中長程(>3個月)。

1.2 方法

分別收集RA患者及健康人臨床資料包括個人情況：年齡、性別、病程、首發(fā)關(guān)節(jié)、身高、體重、吸煙飲酒史、既往病史等；實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)(采用血液細胞分析儀)；超敏C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)(膠乳增強免疫透射比濁法)；紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)(魏氏法)；生化指標(采用生化分析儀)：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、亮氨酸氨基肽酶(leucine aminopeptidase，LAP)、血清鈣離子(Ca2+)；25-(OH)VitD(化學(xué)發(fā)光免疫法)；類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)(膠乳凝集試驗)；抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(anti-cyclic cucurbitase antibody，CCP)(化學(xué)發(fā)光免疫法)；抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)(間接免疫熒光法)；骨密度(BMD)(采用雙能X線骨密度儀)等結(jié)果。

RA疾病活動度計算方法：采用DAS28評分表示。計算公式DAS28=[0.56×sqrt(TJC28)+0.28×sqrt(SJC28)+0.70×Ln(ESR)]×1.08+0.16。TJC為壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、SJC為腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 RA患者與健康人間骨密度測量值存在差異

RA患者與健康對照組兩組間在性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而RA組整體髖骨BMD測量值及25-(OH)VitD測量值較對照組減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和健康人的一般情況和臨床特征統(tǒng)計學(xué)分析[n(%)]

2.2 RA患者自身抗體陽性與陰性組間OP發(fā)生率未存在明顯差異

本研究中收集71例RA患者，其中OP患者為30例，OP檢出率為42.25%。而自身抗體(類風(fēng)濕因子和抗CCP抗體)陽性組與陰性組兩組間相比較，后者非骨質(zhì)疏松的患者比例高于前者，但OP的發(fā)生率在兩組間無明顯差異，見表2。

表2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者自身抗體陽性與陰性組統(tǒng)計學(xué)分析[n(%)]

2.3 骨密度水平與RA患者實驗室指標的相關(guān)性分析

RA患者依據(jù)骨密度水平分成兩組，分別是非骨質(zhì)疏松(T>-2.5)，骨質(zhì)疏松(T<-2.5)，兩組以性別、血紅蛋白、血小板計數(shù)、自身抗體、堿性磷酸酶、血清鈣離子(Ca2+)、25-(OH)VitD等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在年齡、病程、亮氨酸氨基肽酶、DAS28-ESR等方面以P<0.05為比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 不同骨密度的RA患者一般情況和實驗室檢查結(jié)果統(tǒng)計學(xué)分析[n(%)]

2.4 RA合并OP患者的多因素Logistic回歸分析

采用二分類多因素Logistic回歸分析方法，分析RA患者合并OP影響因素。分析結(jié)果顯示，年齡(OR=1.153，95%CI：1.022～1.302)、病程(OR=1.096，95%CI：1.015～1.183)、亮氨酸氨基肽酶(OR=1.177，95%CI：1.044～1.327)和DAS28-ESR(OR=5.421，95%CI：1.843～15.941)共4個變量進入回歸模型。即類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者高齡、長病程以及高滴度亮氨酸氨基肽酶、DAS28-ESR越高，其發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性越大，見表4。

表4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松影響因素的二分類Logistic分析

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床上作為發(fā)病率較高的自身免疫性疾病之一，是一種全身機體炎癥，可對周圍小關(guān)節(jié)造成累及，也可涉及多系統(tǒng)，以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙等為臨床癥狀。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因機體處于炎癥狀態(tài)和糖皮質(zhì)激素的使用，一般會合并骨量減少，如果不及時補充，骨量丟失加重會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，進一步加重RA患者關(guān)節(jié)功能障礙、增加患者殘疾的風(fēng)險。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制與骨丟失存在相關(guān)性，而其中，后者又可分為局部與全身性骨丟失。RA早期病程中發(fā)生局部骨丟失與進展著的系統(tǒng)性炎癥相關(guān)[1]。Nieuwenhius WP等人發(fā)現(xiàn)在RA患者中，因為全身炎癥疾病的進展，局部骨量丟失往往是早期RA的改變，而骨髓水腫及關(guān)節(jié)周圍骨丟失是骨密度減低的早期改變[2]。此外，外周關(guān)節(jié)骨密度的降低也是臨床前期RA的一個特點。局部骨丟失往往是多因素造成的，如傳統(tǒng)的促炎因子、骨微結(jié)構(gòu)的破壞、細胞因子(如TNF-α和IL-6等)的釋放等都參與其中。核因子κB受體活化因子配基(nuclear factor κB receptor activator ligand，RANKL)[3]和抗瓜氨酸多肽抗體(ACPA)也是骨丟失的重要決定因素。相關(guān)研究顯示，RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生似乎與這部分患者自身抗體陽性與否存在相關(guān)性，ACPA可能通過直接作用于破骨細胞、同時通過抑制IL-8激活成骨細胞[4]，從而導(dǎo)致ACPA陽性的RA患者更可能存在骨丟失的傾向。但本研究并未得到此結(jié)論，可能與樣本量較低、住院患者常常為高級別活動度的患者、老年患者存在特殊類型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，如緩和性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征(syndrome of remitting seronegative synovitis with pitting edema，RS3PE)、并未進行長期隨訪等因素相關(guān)，需要進行大樣本數(shù)據(jù)收集后完成相關(guān)研究。

全身性骨丟失導(dǎo)致的OP患者很有可能會發(fā)生病理性骨折。在RA患者中，全身性骨丟失似乎在疾病早期就已經(jīng)發(fā)生，甚至有部分患者在臨床前期就已經(jīng)開始了骨量丟失[5]。OP患者盡管骨小梁和皮質(zhì)骨都會受到影響，而皮質(zhì)骨部位(如股骨頸和橈骨遠端)更容易出現(xiàn)骨丟失。和局部骨丟失一樣，細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和免疫細胞產(chǎn)生的RANKL抑制成骨細胞功能并促進破骨細胞活化。而且，F(xiàn)essler J等人發(fā)現(xiàn)有著較低骨密度的RA患者血清里有著較高濃度的CD4+CD28-T細胞，這類細胞可以產(chǎn)生大量的RANKL，從而激活破骨細胞[3]。也有報道，骨保護素(osteoprotegerin，OPG)作為RANKL的受體，與RA患者體內(nèi)的骨吸收標志物存在相關(guān)性[6]。另外一個參與RA患者OP發(fā)生的重要因子是作為Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑—抑癌蛋白(dickkopf-1,DKK-1)，參與RA患者的關(guān)節(jié)重建，同時也在全身性骨丟失過程中發(fā)揮重要的作用[7]。由于糖皮質(zhì)激素的使用，往往影響著RA患者骨骼代謝，從而影響其骨密度水平，但目前更多的研究表明，短程小劑量激素的使用是否對骨密度產(chǎn)生負面影響仍未可知。因為，小劑量激素的使用會降低RA患者全身的炎癥反應(yīng)，從而減少全身性骨丟失，或許最終對骨密度存在少許負向甚至正向的影響，也有很多研究確實佐證了上述觀點[8-12]。基于上述分析，全身性O(shè)P可能是作為關(guān)鍵因素參與著RA患者的骨侵蝕等改變。

25-羥維生素D(25-OH-VitD)不僅參與著骨質(zhì)代謝與鈣鹽沉積，也具有免疫調(diào)節(jié)的作用。25-OH-VitD在RA患者中往往是缺乏的，一般含量<20 ng/mL，其發(fā)生率為半數(shù)以上[13]。在2016年發(fā)表的一項meta分析[14]中，25-OH-VitD與RA患者的疾病活動度是存在相關(guān)性的[15]。這與本文的研究結(jié)果也是相符合的。

骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover markers，BTMs)在RA患者中與其局部骨丟失(如關(guān)節(jié)部位骨侵蝕)和全身性骨丟失(如骨質(zhì)疏松)是相關(guān)的。在RA患者中，目前研究最廣泛且深入的是Ⅰ型膠原氨基端前肽(type I collagen amino terminal propeptide，PINP)、骨鈣化素(osteocalcin，OC)以及骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，他們可以評估RA患者的影像學(xué)骨質(zhì)受損情況，還可以預(yù)測骨丟失。而本文發(fā)現(xiàn)RA合并OP的患者血清學(xué)檢測往往有著高水平的亮氨酸氨基肽酶(LAP)，這提示LAP或許可以作為RA合并OP患者的血清學(xué)新的標志物。亮氨酸氨氨基肽酶(LAP)是一類能水解肽鏈N一端并由亮氨酸和其他氨基酸形成肽鍵的膜蛋白結(jié)合酶，參與著機體組織中蛋白及肽類的合成和降解，廣泛分布于身體內(nèi)各個部位，其中以肝內(nèi)、胰腺等含量最為豐富，而阻塞性黃疸、肝壞疽、肝腫瘤、肝炎等疾病會使血清中的LAP明顯增高。目前研究表明，LAP在細胞增殖、分化等生物活動中發(fā)揮不容小覷的作用，往往密切著參與機體復(fù)雜的蛋白質(zhì)代謝過程,如肝臟發(fā)生病變或肝細胞分裂能力提高時，LAP水平會顯著增加，這也為我們進一步研究RA合并OP發(fā)病機制提供了新的研究思路。Xing WR等人發(fā)現(xiàn)富含亮氨酸的重復(fù)激酶1(LRRK1)在調(diào)節(jié)細胞骨架組織、破骨細胞活性和骨吸收方面起著關(guān)鍵作用，而對骨形成參數(shù)幾乎沒有影響，而且LRRK1的缺乏可以導(dǎo)致嚴重的骨質(zhì)疏松[16]。本文前面提及的RANKL，作為腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員11(TNFSF11)，有調(diào)節(jié)破骨細胞分化和參與骨質(zhì)疏松的作用，而TNFRSF11A(也稱為RANK)被認為是RANKL的唯一受體。但Jian Luo等人發(fā)現(xiàn)了RANKL的另一種受體—富含亮氨酸重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體4(LGR4)，可以起到負調(diào)節(jié)破骨細胞分化和骨吸收的作用[17]。

還有研究表明，LAP作為一種肽酶，可以分解肽類物質(zhì)，而周利平等人發(fā)現(xiàn)胃切除術(shù)后繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)LAP水平異常升高破壞了成骨細胞的形成，破骨細胞的大量轉(zhuǎn)化導(dǎo)致骨質(zhì)流失，進一步引起骨質(zhì)疏松或其他骨骼疾病[18]。以上研究均表明，LAP或許參與著骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)病過程，而本研究表明RA合并OP的患者血清LAP水平往往是升高的，而且與骨密度具有密切相關(guān)性，這與以往研究是相符合的，但LAP參與RA合并OP的發(fā)病機制仍需進一步研究。

目前很多研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)持續(xù)的炎癥介質(zhì)、骨質(zhì)破壞使得患者更易患有骨質(zhì)疏松，本研究亦表明，RA患者更易于發(fā)生骨量減少甚至并發(fā)OP，這與很多已有的實驗報道是相符合的。2014年Hauser B等人發(fā)現(xiàn)約1/3的RA患者患有OP[19]，近來有韓國大型隊列研究表明絕經(jīng)后RA患者約半數(shù)患有OP[20]，F(xiàn)assio A等人發(fā)現(xiàn)與健康人比較，絕經(jīng)前女性RA患者約13%患有OP[21]。本文多元Logistic分析得出高齡、長病程、高滴度亮氨酸氨基肽酶和高水平DAS28-ESR均為RA合并OP患者的危險因素，這樣的結(jié)果也在提示著我們，RA的患者早期進行骨密度及OP的影響因素篩查是很關(guān)鍵的，對于有高危影響因素的RA患者應(yīng)早期給予補充鈣質(zhì)及活性維生素D、雙磷酸鹽等藥物，并早期進行RA規(guī)范性治療，以預(yù)防OP的發(fā)生。