曹嘯俊，劉姝靈，陸舜華，孟令宇

0 引言

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫在女性育齡期高發(fā)[1]，是最常見的盆腔腫物之一。腹腔鏡手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜異位囊腫、改善盆腔黏連的有效治療方法[2]，術(shù)后常聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)抑制復(fù)發(fā)。但腹腔鏡手術(shù)、GnRH-a治療有損傷正常卵巢組織、降低卵巢儲(chǔ)備功能、影響后續(xù)生育功能的可能。并且，GnRH-a作為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫非手術(shù)治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，雖然能有效抑制內(nèi)異病灶，但其應(yīng)用后可引起低雌激素相關(guān)癥狀，長期使用后可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[3]。如何有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)，同時(shí)盡量保存生育功能，是育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后長期管理的重點(diǎn)。地諾孕素是新近研發(fā)的用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的高效人工合成孕激素，其對(duì)腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)及卵巢儲(chǔ)備功能的影響鮮有報(bào)導(dǎo)。故本研究以育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后女性為研究對(duì)象，觀察其術(shù)后地諾孕素對(duì)術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能及復(fù)發(fā)的影響，并與術(shù)后GnRH-a治療相比較，評(píng)價(jià)地諾孕素的應(yīng)用效果及對(duì)月經(jīng)停閉、恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2019年1-8月我院門診及住院收治的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～30歲；②有生育要求，無其他導(dǎo)致不孕的因素；③無其他內(nèi)分泌疾?。虎苈殉沧訉m內(nèi)膜異位囊腫行腹腔鏡卵巢囊腫剝離手術(shù)后；⑤既往月經(jīng)周期尚規(guī)律，21～35 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并卵巢其他病變；②有肝腎功能損傷或心肺系統(tǒng)基礎(chǔ)疾?。虎蹖?duì)干預(yù)藥物治療有過敏史；④既往有卵巢手術(shù)史或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后再發(fā)。分為觀察組和治療組，各43例。

1.2 治療方法 于我院行腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝離術(shù)后第1次月經(jīng)來潮第2～3天開始治療，對(duì)照組給予注射用醋酸亮丙瑞林微球(商品名：抑那通，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，規(guī)格：3.75 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：20190053)3.75 mg皮下注射，每4周注射1次，1次為1個(gè)療程，連續(xù)6個(gè)療程。對(duì)照組常規(guī)于第4個(gè)療程開始給予反向添加替勃龍(商品名：利維愛，南京歐加農(nóng)制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg，7片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160575)2.5 mg/d口服。治療組予以地諾孕素片(商品名：唯散寧，Bayer Weimar GmbH und Co.KG，規(guī)格：2 mg，28片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20180090)2 mg/d口服，4周為1個(gè)療程，連續(xù)6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前及停藥3個(gè)月后婦科腫瘤指標(biāo)、卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)及月經(jīng)停閉、恢復(fù)情況。

1.3.1 婦科腫瘤指標(biāo) 治療前、治療停藥3個(gè)月后檢測(cè)血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)水平。

1.3.2 卵巢儲(chǔ)備功能 治療前、治療停藥3個(gè)月后檢測(cè)血清抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone,AMH)水平，陰道超聲觀察雙側(cè)卵巢竇狀卵泡數(shù)目(Antral follicle count,AFC)。

1.3.3 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)情況 復(fù)發(fā)定義：婦科檢查及陰道超聲發(fā)現(xiàn)直徑>2 cm的巧克力囊腫。

1.3.4 月經(jīng)停閉、恢復(fù)情況 統(tǒng)計(jì)兩組治療期間月經(jīng)停閉情況及停藥3個(gè)月后月經(jīng)恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 兩組在年齡、病程、卵巢囊腫平均大小、體重指數(shù)、術(shù)中子宮內(nèi)膜異位癥生育力指數(shù)(Endometriosis fertility index，EFI)評(píng)分、術(shù)中ASRM評(píng)分方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 婦科腫瘤指標(biāo)CA125、CA199比較 治療前兩組血清婦科腫瘤指標(biāo)CA125、CA199差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，停藥3個(gè)月后，兩組CA125、CA199均較治療前顯著下降(P<0.05)。停藥3個(gè)月后，治療組CA125顯著低于對(duì)照組[(29.56±16.67)U/mlvs.(37.18±12.91)U/ml，P=0.02]，但兩組間CA199的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后婦科腫瘤指標(biāo)CA125、CA199比較

2.3 卵巢儲(chǔ)備功能AMH、AFC比較 治療前兩組血清AMH、AFC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，停藥3個(gè)月后，兩組AMH均較治療前顯著下降，治療后AFC與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療停藥3個(gè)月后，治療組AMH高于對(duì)照組[(4.25±1.95)μg/Lvs.(3.33±1.93)μg/L，P<0.05)]，但停藥3個(gè)月后，兩組AFC間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后卵巢儲(chǔ)備功能AMH、AFC比較

2.4 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率比較 停藥3個(gè)月后，治療組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率2.33%，對(duì)照組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率4.65%，兩組卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.345,P=0.557)。

2.5 月經(jīng)停閉、恢復(fù)情況比較 治療期間治療組月經(jīng)停閉率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組月經(jīng)恢復(fù)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后月經(jīng)停閉、恢復(fù)情況比較

3 討論

10%～15%的育齡女性可發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥[4]，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫屬于子宮內(nèi)膜異位癥的常見亞型，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，主流發(fā)病機(jī)制包括Sampson經(jīng)血逆流學(xué)說﹑體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說等。對(duì)于有生育要求的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫女性常以腹腔鏡手術(shù)剝離囊腫聯(lián)合術(shù)后藥物治療。2014年美國ASRM指南指出，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后應(yīng)用藥物治療將癥狀緩解的效果延長[5]。2017年英國NICE指南進(jìn)一步指出，子宮內(nèi)膜異位病灶腹腔鏡術(shù)后應(yīng)考慮使用激素治療延長手術(shù)治療帶來的獲益，管理子宮內(nèi)膜異位癥癥狀[6]。

人工合成孕激素、GnRH-a可通過不同程度抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能達(dá)到抑制排卵、萎縮內(nèi)異病灶而用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。人工合成孕激素根據(jù)來源可分為19-去甲睪酮衍生物、孕酮衍生物(17α-羥孕酮類、19-去甲孕酮類)及螺內(nèi)酯等幾類[7]。地諾孕素是唯一同時(shí)具有孕酮衍生物和19-去甲睪酮特性的人工合成孕激素[8]。地諾孕素屬于高選擇性孕激素受體激動(dòng)劑[9]，可中度抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸，2008年于全球上市，至2018年在中國獲批，目前已在90多個(gè)國家被廣泛應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。相對(duì)于GnRH-a的強(qiáng)效抑制，地諾孕素可將雌激素水平有效維持在窗口劑量30～50 pg/ml，既不刺激內(nèi)異病灶生長，也不引起低雌激素癥狀和骨流失，減少低雌激素水平導(dǎo)致的如潮熱、盜汗、骨質(zhì)丟失等不良反應(yīng)的發(fā)生。

Vercellini等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)40%～50%。術(shù)后長期地諾孕素(2 mg/d)與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率低、疼痛評(píng)分和癥狀減輕有關(guān)。本研究觀察了術(shù)后短期復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，地諾孕素術(shù)后治療半年停藥3個(gè)月后僅復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率2.33%，GnRH-a對(duì)照組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率4.65%，地諾孕素復(fù)發(fā)率低于GnRH-a，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待后期長期復(fù)發(fā)率研究?，F(xiàn)有回顧性隊(duì)列研究568例腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后患者，術(shù)后分別采用地諾孕素和期待療法，研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5年地諾孕素組復(fù)發(fā)率為4%，顯著低于期待療法組復(fù)發(fā)率69%[11]。Lee等[12]的回顧性隊(duì)列研究分析了514例地諾孕素(2 mg/d)干預(yù)12個(gè)月以上對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的長期療效(月經(jīng)變化、疼痛評(píng)分)、安全性和復(fù)發(fā)率。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率為1.8%(9例)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為58周(24～76周)，平均疼痛VAS評(píng)分為4.9，在12周、24周、48周和96周時(shí)，顯著降低至2.68、2.2、1.6和2.6，前12周閉經(jīng)率為58.3%，72周時(shí)為86.4%。

AMH是目前卵巢儲(chǔ)備功能的最重要指標(biāo)。Marcellin等[13]研究顯示，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者與非卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的良性囊腫患者比較，雖然術(shù)前1個(gè)月內(nèi)兩組血清AMH濃度無顯著差異，但是血清AMH與log10卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫大小呈正相關(guān)。Ylmaz等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與同樣年齡的健康女性或其他良性卵巢囊腫患者相比，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫女性的卵巢儲(chǔ)備功能下降，AMH下降速度快于年齡匹配的健康女性，與手術(shù)切除卵巢病灶相關(guān)，長期隨訪后表明，卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)有所恢復(fù)，但幾乎沒有達(dá)到術(shù)前水平。陳小飛等[15]觀察了卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者接受單孔懸吊式腹腔鏡手術(shù)治療后給予GnRh-a，術(shù)后AMH水平明顯降低。Muzii等[16]探討了地諾孕素干預(yù)治療子宮內(nèi)膜異位癥6個(gè)月后對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能AMH、AFC的影響，通過自身前后對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素干預(yù)組AMH水平下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，GnRH-a、地諾孕素組AFC與治療前相比無明顯差異，但AMH均較治療前下降，且GnRH-a組下降程度大于地諾孕素組，提示腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的抑制作用強(qiáng)于地諾孕素組。

Chandra等[17]對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后患者隨訪1～4年，發(fā)現(xiàn)地諾孕素作為預(yù)防卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物，停藥后最常見的不良反應(yīng)是子宮異常出血，發(fā)生率為15.8%，術(shù)后給予或不給予GnRH-a，對(duì)陰道出血的發(fā)生率無顯著影響，提示長期使用地諾孕素安全、可耐受，但有可能需要再次手術(shù)治療。

綜上所述，地諾孕素可延長卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后獲益，能夠有效縮小病灶，延緩疾病進(jìn)展，降低術(shù)后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率及月經(jīng)停閉率，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響低于GnRH-a。