劉春香，史曉珍，王蘊華，王輝，翟靜波，張俊華

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；2．長治市中醫(yī)醫(yī)院，長治 046000；3．天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，天津 300402）

心絞痛是由于暫時性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑淖畛Ｒ姳憩F(xiàn)[1]。冠心病是臨床多發(fā)病，嚴重威脅人類健康，中國冠心病發(fā)病率和致死率呈現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。心絞痛治療以抗心肌缺血為主要原則，應(yīng)用抗血小板聚集類、β受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑等藥物[3]，可以取得顯著的療效，但各種并發(fā)癥和不良反應(yīng)時有發(fā)生。中藥注射劑作為傳統(tǒng)湯劑與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的結(jié)合產(chǎn)物，在心絞痛的臨床治療中取得較好療效，彌補了西藥治療心絞痛的不足[4]。注射用益氣復(fù)脈（凍干）為中藥保護品種，由紅參、麥冬、五味子3味藥材提取純化制成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功能。臨床主要應(yīng)用于心力衰竭、冠心病心絞痛、心肌梗死、低血壓和休克等[5]。本研究擬對近年來采用注射用益氣復(fù)脈（凍干）（即益氣復(fù)脈注射液）治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，評價其有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入符合公認的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等發(fā)布的關(guān)于冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，包括穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組為西藥常規(guī)治療，治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用益氣復(fù)脈（凍干），治療時間≥7 d，劑量不限，給藥途徑為靜脈注射。西藥常規(guī)治療包括抗血小板聚集、抗凝、穩(wěn)定斑塊及對癥治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表文獻。2）綜述、基礎(chǔ)研究、病例觀察、專家述評等非隨機對照試驗等。3）干預(yù)措施或治療疾病等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。4）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全等。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：心電圖療效。次要療效指標(biāo)：1）血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。2）C 反應(yīng)蛋白（CRP）。3）血流變學(xué)指標(biāo)。4）射血分數(shù)和收縮壓。5）西雅圖心絞痛量表。6）硝酸酯類藥物停減率。7）終點事件發(fā)生率。8）安全性指標(biāo)。

1.4 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫 （WanFang Data）、維普（VIP）、Embase、Pubmed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療心絞痛RCT，檢索時限均從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：1）“注射用益氣復(fù)脈”或“益氣復(fù)脈注射液”或“益氣復(fù)脈粉針”或“益氣復(fù)脈凍干”。2）“心絞痛”或“心痛”或“胸痹”或“冠心病”。英文檢索詞包括：1） yiqifumai、yiqifumai powder injection、yiqifumai injection、Yiqi Fumai Lyophilized Injection。2）angina pectoris、stenocardia、chestpain、myocardial ischemia、coronary heart disease。

1.5 文獻篩選與資料提取 由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判定。文獻篩選利用NoteExpress V3．2文獻管理軟件查重題錄，再閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，剩余文獻下載并閱讀全文，確定最終納入文獻。采用Excel表提取資料，主要包括：1）納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發(fā)表時間等。2）研究對象的基線特征，如分組、樣本量等。3）干預(yù)措施，如具體用藥、療程等。4）結(jié)局指標(biāo)，如治療前后結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。5）偏倚風(fēng)險評價條目情況。

1.6 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 按照Cochrane手冊5．1．0的偏倚風(fēng)險評價工具[8]，由2名評價員對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法（受試者和研究者、研究結(jié)果的評價）、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)局指標(biāo)和其他偏倚，根據(jù)偏倚風(fēng)險程度，作出“低”“高”或“不清楚”的評價。

1.7 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5．3軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量結(jié)果以點估計值和95%CI形式呈現(xiàn)。根據(jù)P值和I2值估計異質(zhì)性程度，若結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0．1，I2＜50%），則選擇固定效應(yīng)模型合并分析；若結(jié)果有明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0．1，I2≥50%），則查找異質(zhì)性來源，或選擇隨機效應(yīng)模型合并分析。單個研究指標(biāo)結(jié)果采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻89篇，篩選最終納入文獻5篇，發(fā)表于2012～2016年。文獻篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening flow and results

2.2 納入研究基本特征 共納入4個RCT[9-13]，共383例患者。其中治療組196例，對照組187例，3個研究[9，12-13]報告了心電圖療效，2個研究報告了不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險評價 1個研究[9]采用完全隨機化設(shè)計，2個研究[9-11]選擇性地報告結(jié)局指標(biāo)，研究均未詳細敘述其他條目。見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Tab.2 Bias risk assessment of the included studies

2.4 納入研究結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 心電圖療效 納入3個研究[9，12-13]。Meta分析顯示，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0．14，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果提示注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療組心電圖療效的總有效率優(yōu)于西藥常規(guī)治療對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1．27，95%CI（1．12，1．44），P=0．000 3]。見圖2。

圖2 注射用益氣復(fù)脈（凍干）結(jié)合西藥常規(guī)治療與西藥常規(guī)治療心電圖療效比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of ECG effect comparison between the Yiqi Fumai Lyophilized Injection combined with Western medicine treatment group and Western medicine control group

2.4.2 不良反應(yīng) 納入2個研究[9，13]，治療前后肝腎功能均進行了檢查，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。1個研究的[13]治療組出現(xiàn)了輕度頭痛的癥狀，減慢輸液速度后癥狀逐漸消失，未停止用藥。

2.4.3 其他

2.4.3.1 血脂和CRP 1個研究[9]得出西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干）較單用西藥治療，可顯著降低氣陰兩虛型患者CRP水平，抑制炎癥水平，而對于血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）的影響，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。

2.4.3.2 血流變學(xué)指標(biāo)和終點事件發(fā)生率 1個研究[13]在單硝酸異山梨酯、阿司匹林腸溶片和可定等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干），明顯降低血細胞比容、全血黏度和纖維蛋白原指標(biāo)（P＜0．05），治療后 6個月隨訪，明顯降低終點事件發(fā)生率（心絞痛復(fù)發(fā)率、心肌梗死率和病死率）（P＜0．05）。

2.4.3.3 射血分數(shù)和收縮壓 1個研究[10-11]在抗血小板聚集、抗凝、抗缺血、穩(wěn)定斑塊及對癥治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干），明顯升高射血分數(shù)和降低收縮壓（P＜0．05）。

2.4.3.4 西雅圖心絞痛量表和硝酸酯類藥物停減率1個研究[12]在腸溶阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、硝酸異山梨酯等標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用益氣復(fù)脈凍干粉針劑可明顯改善患者軀體活動受限程度，提高患者滿意程度和疾病認知程度，降低硝酸酯類藥物使用（P＜0．05）。

3 討論

藥理研究表明[14]，注射用益氣復(fù)脈（凍干）中紅參皂苷類藥效成分可能通過作用于血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞，調(diào)節(jié)鈉離子重吸收，并作用于凝血系統(tǒng)與造血功能，起到活血化瘀的作用；麥冬的有效成分具有抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫和糖脂代謝等作用；紅參和五味子的有效成分可控制糖脂代謝通路，調(diào)節(jié)能量代謝，全方對心肌缺血引起的心血管疾病具有防治效果。本研究結(jié)果顯示，注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療可明顯改善冠心病心絞痛患者的心電圖臨床療效，而在抗炎、降脂、抗血小板聚集等療效仍需進一步驗證。

本研究存在局限性：1）納入研究較少，可合并分析的結(jié)局指標(biāo)少。檢索發(fā)現(xiàn)，注射用益氣復(fù)脈（凍干）應(yīng)用于心力衰竭的臨床研究最多，而應(yīng)用于冠心病心絞痛的文獻緊隨其后。為避免注射用益氣復(fù)脈（凍干）對心力衰竭疾病指標(biāo)的影響，還剔除了心力衰竭合并心絞痛的臨床文獻。調(diào)研發(fā)現(xiàn)[15]，中藥應(yīng)用于心絞痛臨床試驗常用15個結(jié)局指標(biāo)，包括心電圖療效、心絞痛療效、臨床療效、不良反應(yīng)、中醫(yī)證候療效等，而本研究能夠合并分析的指標(biāo)只有1個，其他均描述性分析，結(jié)果的外推性較差，缺乏代表性。2）納入研究質(zhì)量較低。納入研究偏倚風(fēng)險評價結(jié)果多為“不清楚”，提示今后注射用益氣復(fù)脈（凍干）臨床研究應(yīng)在方案設(shè)計、實施和報告等環(huán)節(jié)加強質(zhì)量把控，提高試驗結(jié)果的說服力。3）納入研究患者的病情輕重可能不同，基線資料存在一定的異質(zhì)性。對于研究的疾病類型，納入的1項研究[13]未明確心絞痛類型，兩項研究[9，12]指明為不穩(wěn)定型心絞痛，而1項研究[10-11]為穩(wěn)定型心絞痛。4）納入研究存在“藥不對證”的問題，影響臨床效果。注射用益氣復(fù)脈（凍干）應(yīng)用于氣陰兩虛患者，有研究[10-11]納入標(biāo)準(zhǔn)未體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治理念，對療效評價可產(chǎn)生一定偏倚。

綜上，本研究尚不能說明注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療與單純西藥治療相比療效更好，仍需更多隨機對照、多中心、大樣本臨床試驗提供高質(zhì)量證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)[16]，益氣復(fù)脈注射液結(jié)合西藥治療冠心病心絞痛，可改善患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強抗血小板效果；在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，益氣復(fù)脈注射液結(jié)合其他具有活血化瘀作用中藥注射劑[17-18]對于老年不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后再發(fā)心絞痛患者可起到抗炎、促進血液循環(huán)作用，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈生津的功效，從而減少心絞痛發(fā)作，提高生活質(zhì)量。