夏衛(wèi)東，陳光夷，戴文統(tǒng)，趙 勝，李 粟，林 才

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院燒傷·傷口中心，溫州 325000

糖尿病在人群中的發(fā)病率極高。據(jù)第6版國際糖尿病聯(lián)盟糖尿病地圖［1］報道，全球大約有3.82 億人患糖尿病，預計到2035 年全世界糖尿病患者將增加至5.92 億人次。2020 年，我國糖尿病患病率上升至11.2%［2］，其所引起的難愈性皮膚潰瘍也逐漸增多。糖尿病足潰瘍是糖尿病患者較常見且嚴重的并發(fā)癥之一，我國糖尿病足潰瘍的年發(fā)病率為0.9%～14.5%，復發(fā)率31.6%［3-4］；16%～29%的糖尿病足潰瘍患者常因創(chuàng)面修復困難，需行截肢術［5］。自體皮片游離移植能夠有效減少患者的截肢率［6］，然而糖尿病足潰瘍患者由于高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）導致的皮膚組織“隱性損害”，皮膚組織對外源性損害的易損性增加，因此中厚皮片移植術后供皮區(qū)常難以如期愈合［7］。 重組人粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）凝膠作為一種新型凝膠狀外用集落刺激因子，近年來相繼應用于各種急性及慢性創(chuàng)面。文獻［8］報道其可以促進上皮細胞遷移和增殖，加速創(chuàng)面愈合。但該凝膠在糖尿病清潔創(chuàng)面愈合中的應用價值尚不明確。本研究擬回顧性分析rhGM-CSF 凝膠在糖尿病皮膚潰瘍患者中厚皮移植術后供皮區(qū)創(chuàng)面愈合中的作用及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析2016 年3 月—2021 年4 月于溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院燒傷·傷口中心行中厚皮移植的糖尿病皮膚潰瘍患者74 例。納入標準：①年齡40～80 歲。②符合糖尿病的診斷標準［9］或者已被明確診斷為糖尿病的患者，且規(guī)律服用降糖藥物或注射胰島素，術前空腹血糖≤8.0 mmol/L 或者餐后2 h 血糖≤12 mmol/L。③合并皮膚潰瘍需行中厚皮移植術，供皮區(qū)位于大腿外側(cè)，面積20～200 cm2，厚度0.35 mm。排除標準：①合并心、肝、腎功能不全等慢性基礎疾病。②正在進行放射治療、化學治療或者使用免疫抑制劑、激素等患者，以及哺乳期、孕期的婦女。③明確對rhGM-CSF、凝膠劑、類似藥物過敏或者近期有過敏經(jīng)歷的患者。④對創(chuàng)面愈合有影響的皮膚病患者。⑤患有精神分裂癥、妄想癥等精神疾病的患者。根據(jù)患者意愿，供皮區(qū)分別采用rhGM-CSF 凝膠治療和常規(guī)換藥治療。將38 例供皮區(qū)采用rhGM-CSF凝膠治療的患者設為rhGM-CSF 組；36 例供皮區(qū)采用常規(guī)換藥治療的患者設為對照組。所有患者術前均告知治療方案并取得同意。

1.2 治療方法

1.2.1 全身治療 2組患者均接受積極血糖監(jiān)測，藥物控制血糖，適當?shù)目寡住⒀a液、營養(yǎng)等對癥支持治療。

1.2.2 創(chuàng)面局部治療 2 組患者取皮后供皮區(qū)立即予1 mL 含5 μg 腎上腺素的溫生理鹽水紗布壓迫止血10～15 min。rhGM-CSF 組采用外用rhGM-CSF 凝膠劑（商品名為金扶寧，長春金賽藥業(yè)有限責任公司）均勻涂抹于創(chuàng)面，每100 cm2使用100 μg/支rhGM-CSF 凝膠1 支，外層使用防黏凡士林紗布覆蓋，普通紗布加壓包扎；以后每次換藥均予碘伏消毒后，生理鹽水清洗至無明顯殘留，干紗布擦拭干凈，涂抹rhGM-CSF凝膠（100 μg/100 cm2）后同上述方法包扎。對照組僅使用防黏凡士林紗布覆蓋，普通紗布加壓包扎；以后每次換藥均予碘伏消毒后，生理鹽水清洗至無明顯殘留，干紗布擦拭干凈，同法包扎。2組術后均隔日換藥，創(chuàng)面滲出較多的患者按需增加換藥次數(shù)，直至供皮區(qū)愈合。

1.3 評價指標

1.3.1 供皮區(qū)愈合率及供皮區(qū)完全愈合時間 計算2 組患者治療第8 日和第14 日供皮區(qū)愈合率，供皮區(qū)愈合率=（治療前面積－治療后面積）/治療前面積×100%。供皮區(qū)完全愈合時間以供皮區(qū)完全上皮化為愈合標準。

1.3.2 rhGM-CSF 組治療前后實驗室檢查結(jié)果 比較rhGM-CSF 組治療前后，患者有無出現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的定量資料用±s表示，采用獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的定量資料使用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

共納入74 例行中厚皮移植的糖尿病皮膚潰瘍患者，其中男性49 例、女性25 例，平均年齡（64±10）歲。入院時糖化血紅蛋白（8.6±2.1） mg/dL，白蛋白（32.5±5.4）g/L。2 組患者的年齡，治療前白蛋白、糖化血紅蛋白水平和供皮區(qū)面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 2組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data in the two groups

2.2 供皮區(qū)愈合率及愈合時間比較

如表2 所示，rhGM-CSF 組在治療第8 日和第14 日的供皮區(qū)愈合率高于對照組（均P=0.000）。rhGM-CSF組供皮區(qū)愈合時間為（14±3）d，少于對照組的（16±3）d，差異具有統(tǒng)計學意義（t=3.452，P=0.000）。

表2 2組不同時間供皮區(qū)愈合率比較Tab 2 Comparison of healing rate of donor site in the two groups at different time

2.3 rhGM-CSF組治療前后實驗室檢查結(jié)果比較

rhGM-CSF 組患者治療前后的血小板計數(shù)，血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后的白細胞計數(shù)低于治療前（P=0.000），但均在正常參考值范圍（表3），無臨床意義。

表3 rhGM-CSF組治療前后實驗室檢查結(jié)果比較Tab 3 Comparison of laboratory examination results before and after treatment in the rhGM-CSF group

3 討論

隨著社會的發(fā)展、人民生活方式的改變、人口老齡化的加速，糖尿病足潰瘍的發(fā)病率也日益提高［10］。糖尿病患者的免疫力低下，并且由于血管和神經(jīng)病變，使得其皮膚菲薄、感覺遲鈍，更易受到損傷；受損后的創(chuàng)面因膠原形成不良、上皮遷移延遲、炎癥反應異常以及局部AGEs過多蓄積使得創(chuàng)面常難以愈合，易演變成糖尿病難愈創(chuàng)面，常需手術治療［11］。游離皮片移植是一種較為常見的創(chuàng)面修復技術，在糖尿病患者的難愈創(chuàng)面中應用廣泛。然而由于糖尿病患者高血糖狀態(tài)的長期存在，以及神經(jīng)、血管等并發(fā)癥的影響，其供皮區(qū)愈合較為困難，使得該技術在糖尿病難愈創(chuàng)面中的應用受到限制。

rhGM-CSF凝膠作為促進創(chuàng)面愈合的新型藥物，其發(fā)揮主要作用的生物活性成分是rhGM-CSF［12］。rhGM-CSF凝膠目前多用于燒傷患者和放射治療患者的創(chuàng)面［13］，在糖尿病患者供皮區(qū)的臨床應用價值尚不明確。GM-CSF促進創(chuàng)面愈合的機制可能是通過促進粒細胞和巨噬細胞活化、趨化、增殖、分化，促進創(chuàng)面血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表達［14］，從而加速新生血管形成，同時促進細胞因子的合成分泌，加速創(chuàng)面的再上皮化［15］。此外，其能夠促進膠原纖維正常沉積，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量［16］。而作為一種新型的凝膠劑型rhGM-CSF，相比于注射劑更安全便捷；相比噴劑，凝膠劑不易揮發(fā)，為創(chuàng)面愈合提供了一個持續(xù)的濕潤環(huán)境，同時還可以長時間地維持創(chuàng)面局部高濃度的生長因子，加速創(chuàng)面愈合進程。

本研究表明，rhGM-CSF組在治療第8日和第14日供皮區(qū)愈合率高于對照組，表明rhGM-CSF凝膠能夠有效促進供皮區(qū)上皮化；rhGM-CSF組的供皮區(qū)愈合時間較對照組縮短2 d，也顯示了其良好的促愈合作用。另外，rhGM-CSF組治療前后的實驗室檢查結(jié)果表明，雖然部分指標差異具有統(tǒng)計學意義，考慮可能與患者創(chuàng)面愈合后炎癥消退、一般情況好轉(zhuǎn)有關，且其數(shù)值均在正常范圍，這也進一步顯示供皮區(qū)外用rhGM-CSF凝膠具有良好的安全性。但本研究納入病例數(shù)有限，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究來驗證本研究的結(jié)果。

綜上所述，rhGM-CSF凝膠用于糖尿病皮膚潰瘍患者中厚皮移植術后供皮區(qū)安全有效，能促進創(chuàng)面愈合，縮短愈合時間，值得在臨床上進一步推廣應用。