梁 ?，呂逸清，謝 華，黃軼晨，李曉溪，李 嬪，奚益群

1. 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院泌尿外科，上海 200062；2. 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062；3.上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)，上海 200062

性發(fā)育異常（disorders of sex development，DSD）是指由染色體及性腺異常等造成的一類先天性疾病，包含了因各種先天性因素引起的內(nèi)外生殖器發(fā)育異常。2006年， 歐洲兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（European Society for Paediatric Endocrinology，ESPE）和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society，LWPES）將46，XY DSD 分為以下幾種病因［1］：①性腺（睪丸）發(fā)育異常，包括完全型性腺發(fā)育不全（Swyer 綜合征）、混合性性腺發(fā)育不全、性腺退化、卵睪型DSD。②雄激素合成或作用異常，包括雄激素合成缺陷［如17α-羥化酶缺乏、5α-還原酶缺乏、類固醇生產(chǎn)急性調(diào)節(jié)蛋白（STAR）基因突變］、雄激素作用缺陷［如完全性雄激素不敏感綜合征（complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）、部分性雄激素不敏感綜合征（partial androgen insensitivity syndrome，PAIS）］、黃體生成素受體缺陷（如Leyding 細(xì)胞發(fā)育不良或發(fā)育不全）、抗米勒管激素及受體異常（米勒管永存綜合征）。③其他（如重度尿道下裂、泄殖腔外翻）。在DSD 的分類中，46，XY DSD 病因最為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制主要與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)，可通俗地認(rèn)為是患者男性化不足，具體男性化程度取決于個(gè)體的性激素水平和靶器官對(duì)雄激素的反應(yīng)［2］。

46，XY DSD 患者外生殖器表型非常多變，可表現(xiàn)為外生殖器不同程度的兩性化，從正常女性外生殖器外觀到尿道下裂、陰囊分裂、陰莖陰囊反位和隱睪均有可能。既往常根據(jù)患者外陰表型及家庭意愿選擇撫養(yǎng)性別，但長期隨訪存在各種問題，如患者性別焦慮、無法融入社會(huì)等，因此該類患者的臨床決策對(duì)醫(yī)師來說非常具有挑戰(zhàn)性。本研究回顧了52 例46，XY DSD 患者的各種表型、診療經(jīng)過和性別分配結(jié)果，旨在為46，XY DSD 患者的性別分配臨床決策提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2015—2018年診治的46，XY DSD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①染色體核型為46，XY 的DSD 患者。②所有患者均在內(nèi)分泌科完成全面評(píng)估。 ③經(jīng)過多學(xué)科診療模式（multidisciplinary treatment，MDT）團(tuán)隊(duì)討論及與患者和/或家屬溝通后進(jìn)行性別分配。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全的DSD 患者。②目前尚未進(jìn)行性別分配的患者。③MDT 團(tuán)隊(duì)與患者和/或家長、倫理委員會(huì)討論意見不一致，暫緩手術(shù)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究評(píng)價(jià)指標(biāo) 對(duì)出生后外生殖器模糊且外周血染色體為46，XY的DSD患者，在1歲之后進(jìn)行泌尿外科、內(nèi)分泌科及遺傳學(xué)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行病因分類，對(duì)于不能明確病因者進(jìn)一步進(jìn)行性腺活檢術(shù)。外生殖器雄性化評(píng)分（external masculinization score，EMS）標(biāo)準(zhǔn)［3］如下。①陰唇陰囊融合：是（3 分），否（0 分）。②小陰莖：是（0 分），否（3 分）。③尿道開口位置：近端（0 分），中間（1 分），遠(yuǎn)端（2 分），正常（3 分）。④性腺位置：缺如（0 分），腹腔內(nèi)（0.5 分），腹股溝處（1分），陰唇/陰囊（1.5分）。性腺位置需進(jìn)行雙側(cè)評(píng)估。

1.2.2 性別分配前準(zhǔn)備及治療 MDT 團(tuán)隊(duì)討論后與患者和/或家屬進(jìn)行溝通，并提交上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)討論，上述意見均一致后進(jìn)行性別分配，隨后對(duì)性腺及外生殖器進(jìn)行相應(yīng)手術(shù)治療。選擇男性分配的患者，需要進(jìn)行男性外生殖器整形術(shù)，伴有隱睪患者同時(shí)行睪丸下降固定；選擇女性分配的患者，若外生殖器為完全女性化則對(duì)性腺（睪丸/發(fā)育不良性腺）進(jìn)行處理，若外生殖器存在不同程度男性化，在對(duì)性腺處理同時(shí)，需進(jìn)行女性外生殖器整形術(shù)。

1.2.3 性別分配遵循原則［3-4］①在病理生理及解剖結(jié)構(gòu)上將生物功能及結(jié)構(gòu)損害降到最低。②將心理和社會(huì)的不利影響最小化。③盡量保留生育功能。④盡量保護(hù)性功能。⑤如有可能，在性器官選擇手術(shù)上留有余地，為后續(xù)撫養(yǎng)性別不能得到患者認(rèn)同時(shí)保留修正的可能。⑥需MDT團(tuán)隊(duì)、家屬和/或本人共同探討決定。⑦降低性別認(rèn)同混亂的風(fēng)險(xiǎn)。

46，XY DSD性別分配的推薦［4］：5α-還原酶缺乏推薦男性或女性（男性存在生育潛能），完全型性腺發(fā)育不全推薦女性，完全性雄激素不敏感綜合征推薦女性，部分性雄激素不敏感綜合征推薦男性或女性。性別分配需要遵從個(gè)性化的原則。

1.2.4 隨訪 患者性別分配手術(shù)后1 個(gè)月開始，隨訪至18 歲，隨訪方式包括門診隨訪及遠(yuǎn)程隨訪（網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)、電話隨訪）。術(shù)后患者心理評(píng)估年齡為青春期之后，由兒童保健或相關(guān)心理?？七M(jìn)行問卷評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料用平均數(shù)或中位數(shù)（最小值～最大值）表示，定性資料用頻數(shù)（百分比）表示。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基本情況

入組的46，XY DSD患者共52例，初診年齡為7月齡～14歲，性別分配決策年齡為19月齡～16歲，入院前社會(huì)性別為男性26例（50%），女性26例（50%）。26例社會(huì)性別為女性患者中，9例外生殖器表型為完全女性外觀，其余患者均表現(xiàn)為不同程度的男性化；初診年齡為13 月齡～14 歲，性別分配為女性的決策年齡為2～14 歲（平均年齡8.3歲），性別分配為男性的決策年齡為18月齡～16歲（平均年齡6.2歲）。26例社會(huì)性別為男性患者中，外生殖器均表現(xiàn)為不同程度的尿道下裂；初診年齡為7月齡～3歲，性別分配均為男性，決策年齡為19 月齡～4 歲（平均年齡2.0歲）。

表1 和表2 為不同社會(huì)性別患者的激素水平情況及EMS 雄性化評(píng)估。羅列了黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、 卵泡刺激素 （follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的基礎(chǔ)值和峰值，及人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）激發(fā)試驗(yàn)后睪酮（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）水平來評(píng)估患者內(nèi)分泌情況。

表1 社會(huì)性別為女性的患者激素水平及EMS評(píng)分Tab 1 Hormone levels and EMS scores of the patients with the social gender of female

表2 社會(huì)性別為男性的患者激素水平及EMS評(píng)分Tab 2 Hormone levels and EMS scores of the patients with the social gender of male

社會(huì)性別為女性的患者EMS評(píng)分普遍較男性患者低，社會(huì)性別為男性的患者雄性化更明顯。除9例完全女性化表現(xiàn)的患者，4 例表現(xiàn)為陰蒂肥大，剩余39 例患者陰莖發(fā)育均短小，37 例患者尿道開口位于會(huì)陰部，僅有2 例位于陰莖體部。

2.2 社會(huì)性別為女性患者的病因及性別分配結(jié)果

26 例社會(huì)性別為女性的患者，有13 例患者性別分配為女性；其中有6 例患者雄激素受體（androgen receptor，AR）基因檢測異常診斷為CAIS，2 例患者為17α-羥化酶缺乏同時(shí)伴性激素水平低下，1例患者為完全型性腺發(fā)育不全，4 例為睪丸發(fā)育異常（睪丸功能低下）。另外13 例性別分配為男性，其中4 例為5α-還原酶缺乏，3 例為PAIS，2 例為雄激素合成障礙，4 例病因不明（經(jīng)過內(nèi)分泌評(píng)估及性腺活檢提示雙側(cè)均為睪丸且具有正常功能）。

2.3 社會(huì)性別為男性患者的病因及性別分配結(jié)果

26 例社會(huì)性別為男性的患者性別分配均為男性，其中11 例診斷為5α-還原酶缺乏，6 例為PAIS，4 例為雄激素合成障礙；其余5例患者均為病因不明，經(jīng)過內(nèi)分泌評(píng)估和性腺活檢手術(shù)，2 例為雙側(cè)睪丸組織，余3 例為單側(cè)性腺發(fā)育不良伴對(duì)側(cè)睪丸組織。

2.4 并發(fā)癥和預(yù)后

患者隨訪時(shí)間最短為15個(gè)月，最長為5年2個(gè)月，平均隨訪時(shí)間34個(gè)月。入組52例患者中，13例患者性別分配為女性，未見術(shù)后并發(fā)癥；其中達(dá)到配合心理評(píng)估年齡的患者9例，未出現(xiàn)性別認(rèn)同混亂。39例患者性別分配為男性，其中7 例術(shù)后出現(xiàn)尿瘺，2 例出現(xiàn)尿道憩室，其余患者無手術(shù)并發(fā)癥出現(xiàn)，并發(fā)癥經(jīng)過手術(shù)治療后消失。達(dá)到配合心理評(píng)估年齡的患者4例，無性別認(rèn)同混亂。

3 討論

DSD 患者一旦確診后必然面臨性別選擇問題。對(duì)于DSD 患者的性別分配，其目的在于盡可能讓社會(huì)性別與成年后性別認(rèn)同相一致。性別選擇需考慮生長發(fā)育、性腺出現(xiàn)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、激素替代、心理、青春期性發(fā)育及婚育問題［2，5］。其中46，XY DSD 患者由于致病原因繁多且復(fù)雜，其性別分配最為困難。以往在男性化嚴(yán)重不足的病例中，臨床醫(yī)師常推薦選擇女性，因?yàn)閺氖中g(shù)角度來看更容易操作并在短期內(nèi)來看更接近正常外觀。近年來，這種觀點(diǎn)受到醫(yī)學(xué)和倫理方面的質(zhì)疑。有證據(jù)表明此類患者性別分配為女性后，患者將來出現(xiàn)性別混亂或性別焦慮的可能性更高，尤其是5α-還原酶缺乏的患者，這種情況非常常見［6-7］。隨著對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)逐漸加深及經(jīng)驗(yàn)積累，在近幾十年中，46，XY DSD 患者男性性別分配的比例在逐漸增加。

目前對(duì)于5α-還原酶缺乏癥、完全型性腺發(fā)育不全及CAIS患者的性別分配學(xué)術(shù)界已基本達(dá)成共識(shí)。

5α-還原酶缺乏的患者由于睪酮無法充分轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，臨床可表現(xiàn)為陰莖發(fā)育短小，但絕大多數(shù)患者在青春期后5α-還原酶水平迅速上升，預(yù)計(jì)很可能出現(xiàn)自發(fā)性男性化發(fā)育，因此推薦性別優(yōu)先分配為男性［8］，且選擇男性后具有潛在的生育功能。既往文獻(xiàn)［9］報(bào)道5α-還原酶缺乏的患者按女性撫養(yǎng)后有50%～60%在成年后要求更改為男性性別。本組病例中，所有診斷為5α-還原酶缺乏的患者，性別分配均為男性，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。對(duì)于陰莖發(fā)育較差的患者，可給予高劑量睪酮治療或局部使用2.5%雙氫睪酮凝膠，可以更好地促進(jìn)陰莖生長。本組中15 例5α-還原酶缺乏的患者，5 例有外用雙氫睪酮凝膠史，外用后陰莖明顯增大。

完全型性腺發(fā)育不全患者因?yàn)椴G丸無內(nèi)分泌功能，患者從胚胎發(fā)育階段開始就處于雄激素極低水平，表型始終停留在原始女性外觀，而且即使到青春期性激素水平也不會(huì)有顯著變化，患者從生理到心理均傾向女性，所以完全型性腺發(fā)育不全患者建議性別優(yōu)先分配為女性，本組中4例睪丸發(fā)育異常患者也歸為此類型。

CAIS 患者由于靶器官對(duì)雄激素作用無反應(yīng)，其表型與生理特征等同于完全型性腺發(fā)育不全，外生殖器為完全女性外觀。這類患者盡管擁有Y 染色體，但因機(jī)體缺乏雄激素效應(yīng)，青春期與成年后外觀均不會(huì)有顯著變化，選擇女性對(duì)患者有利，故建議優(yōu)先女性性別分配。本組此類患者的性別分配均為女性，與2016 年文獻(xiàn)［10］報(bào)道病例的性別分配結(jié)果一致。

CYP17A1（cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1） 基因異?？商崾拘奂に睾铣刹蛔恪?jù)文獻(xiàn)［11-12］報(bào)道，患者如有CYP17A1基因變異同時(shí)伴條索狀性腺，則其17α-羥化酶缺乏且雄激素合成功能極差，表型明顯傾向女性，性別分配可首選女性。本組中2例類似患者選擇按女性撫養(yǎng)。

PAIS 的患者靶器官對(duì)雄激素作用存在部分應(yīng)答，睪丸也存在功能，雄激素仍可發(fā)揮效應(yīng)，故機(jī)體會(huì)出現(xiàn)不同程度的男性化；隨著時(shí)間推移及生長發(fā)育，男性化傾向可能會(huì)愈加明顯，故推薦優(yōu)先按男性撫養(yǎng)［13］。本組9例PAIS 患者均按男性撫養(yǎng)。陰莖發(fā)育短小的患者，可給予肌內(nèi)注射外源性睪酮促進(jìn)陰莖生長，但青春期前使用雄激素需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴G酮治療具有誘導(dǎo)骨齡提前或青春期性發(fā)育提前的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本組病例中，2例男性患者外用雄激素藥物治療后陰莖出現(xiàn)增大。

AR基因或類固醇5α-還原酶2（steroid 5α-reductase 2，SRD5A2）基因突變患者可明確診斷。若位點(diǎn)基因無突變，患者激素水平及激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果符合AIS 或5α-還原酶缺乏患者表現(xiàn)，也可考慮診斷。雙氫睪酮凝膠是有效的治療方法，同時(shí)也是對(duì)5α-還原酶缺乏患者的診斷性治療手段。合并小陰莖的患者，可短期使用雙氫睪酮凝膠，待陰莖增大后行尿道下裂手術(shù)。

本組中病因不明的患者，是指患者經(jīng)過全面檢查發(fā)現(xiàn)性激素合成分泌功能正常、已知致病基因無異常、不存在性腺?zèng)_突，但外生殖器表型模糊的情況。此類患者需要進(jìn)行雙側(cè)性腺活檢，明確性腺性質(zhì)。隨后根據(jù)患者性腺性質(zhì)與功能、外生殖器表型、性腺位置、患者和/或家屬性別認(rèn)定進(jìn)行綜合判斷，性別決策需格外謹(jǐn)慎。如果醫(yī)師、家庭與倫理委員會(huì)無法達(dá)成共識(shí)，通常建議等待觀察，或者等患者形成明確自我性別認(rèn)同后，再做選擇。但是另一方面，此類患者即使外生殖器性別傾向模糊，機(jī)體卻多存在不同程度的雄激素效應(yīng)，而且健康的性腺也基本均為睪丸，因此學(xué)術(shù)界認(rèn)為此類患者可能多為尚未確定類型及找到致病基因的PAIS，考慮患者今后雄激素水平與男性化發(fā)展趨勢，可優(yōu)先考慮選擇男性性別。本組7例病因不明的患者，4例雙側(cè)性腺為睪丸組織，3例單側(cè)為睪丸組織（另一側(cè)缺如或發(fā)育不良），最終均選擇按男性撫養(yǎng)。

隨著醫(yī)學(xué)科研水平的不斷發(fā)展，46，XY DSD 致病基因譜在逐漸增大，有利于臨床醫(yī)師針對(duì)46，XY DSD 患者的病因進(jìn)行明確診斷。但以現(xiàn)有已知的基因譜，仍無法做到對(duì)所有患者進(jìn)行精準(zhǔn)診療。而且即使能明確病因，醫(yī)師推薦或分配的性別也不一定能符合患者將來的生理與心理發(fā)展趨勢。因此對(duì)于DSD 患者的治療，包括但不局限于醫(yī)療、性功能、心理和社會(huì)的關(guān)注。年齡較大的患者，尤其是有自主行為意識(shí)的孩子，應(yīng)鼓勵(lì)其參與到性別決策環(huán)節(jié)中，以便于更好地進(jìn)行性別分配，減少心理疾病的發(fā)生。短期內(nèi)統(tǒng)計(jì)的手術(shù)并發(fā)癥中，女性性別分配患者無術(shù)后并發(fā)癥，男性患者中9 例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，后續(xù)手術(shù)治療后無并發(fā)癥出現(xiàn)。隨訪中目前可配合評(píng)估的患者未發(fā)現(xiàn)性別認(rèn)同混亂。青春期后的性別認(rèn)同及性功能情況有待于繼續(xù)隨訪評(píng)估。

本研究局限性在于僅依靠實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)檢查對(duì)性別進(jìn)行分配，缺乏長期隨訪，包括青春期后甚至成人后的心理、性別認(rèn)知及性功能等方面的評(píng)估。因此，對(duì)于46，XY DSD 患者的性別分配，仍需要長期觀察與經(jīng)驗(yàn)積累，并借助不斷發(fā)展的科技水平，幫助患者及家屬做出最符合患者利益的個(gè)體化選擇。

通過本次研究，我們推薦明確診斷為完全型性腺發(fā)育不全、CAIS 或睪丸發(fā)育異常（睪丸功能嚴(yán)重低下）的46，XY DSD患者，可考慮進(jìn)行女性性別分配。5α-還原酶缺乏及PAIS 的患者可考慮進(jìn)行男性性別分配。對(duì)于目前病因不明的患者，則應(yīng)根據(jù)具體表型及患者家庭實(shí)際情況綜合考量。