摘要：近年以來，在新型重大創(chuàng)新藥品如利伐沙班、卡格列凈合成研發(fā)過程中，有機(jī)合成發(fā)揮了越來越重要的作用，尤其是催化過程、閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)、疊縮工藝等合成方法起到了關(guān)鍵作用。本文綜合近年來，全球藥物創(chuàng)新成果和合成方法，詳細(xì)闡述了有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物合成研發(fā)中的重要應(yīng)用和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：創(chuàng)新藥 有機(jī)合成 合成方法

【中圖分類號(hào)】R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）14-01

有機(jī)合成過程近年來在創(chuàng)新藥的制作合成領(lǐng)域發(fā)揮了越來越重要的作用，尤其是具有特效的重量級(jí)的創(chuàng)新藥中，有機(jī)合成在其關(guān)鍵過程發(fā)揮了量產(chǎn)過程中的不可替代性，如索非布韋、恩雜魯胺、托法替尼等近年來上市的創(chuàng)新藥。其中的有機(jī)合成過程經(jīng)過分析主要有催化過程、閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)、鈀催化等重要的中間反應(yīng)。接下來，將通過近年來新上市的一些藥物，詳細(xì)闡述其創(chuàng)新成果和合成方法。

1普納替尼的合成方法

普納替尼是一種治療慢性白血病的特效藥物[1]，它的合成過程是將氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接起來，形成多靶點(diǎn)的小分子蛋白酶。在該合成過程中，兩次進(jìn)行鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，并且對(duì)反應(yīng)過程生成的活性中間物質(zhì)進(jìn)行放任，直接采用疊縮工藝進(jìn)行下一步的制備和反應(yīng)進(jìn)程。該合成方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于直接將氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接起來，且直接進(jìn)行活性中間產(chǎn)物的疊縮過程，前者在于打破了氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接后對(duì)機(jī)體的毒副作用的傳統(tǒng)認(rèn)知，后者在于合成過程更加環(huán)保。

2恩雜魯胺的合成方法

恩雜魯胺主要是治療三期前列腺癌的藥物，于2012年經(jīng)過FDA的批準(zhǔn)上市。其合成方法相較于同類的藥物非常簡(jiǎn)單，主要是進(jìn)行銅（（I）鹽催化的Ullmann胺化反應(yīng)[2]，創(chuàng)新點(diǎn)在于使得氟代甲酰氨基溴苯的活性處在較高水平，并對(duì)其進(jìn)行充分利用，在該合成過程中采用了未經(jīng)保護(hù)的、水溶性極佳的2一甲基一2-氨基丙酸為氨化試劑，用2一乙酞基環(huán)己酮為催化劑配體，在堿性條件和偶極溶劑（K2C03， DMF/H2O）的存在下，高效地制備了游離的取代氨基酸，并在相同的反應(yīng)媒介下，以超過95%的產(chǎn)出率制備了氨基酸甲酯。

尼魯米特是最早的前列腺癌用藥，它的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含硝基的三氟甲基苯亞酞胺芳香環(huán)是藥效基團(tuán)，另外一種前列腺癌癥治療的早期藥物是比卡魯胺，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是將硝基改換為睛基，并引入含氟苯直鏈。恩雜魯胺從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，是在上述兩種藥物的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了優(yōu)化，因此結(jié)構(gòu)改造是合成的重要手段。同時(shí)這是一個(gè)含有三氟甲基芳香胺藥效基的小分子藥物，含氟新藥的研究是當(dāng)前創(chuàng)新藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

3舒尼替尼的合成過程

舒尼替尼是選擇性地靶向抑制多種受體酪氨酸激酶的第一個(gè)抗腫瘤藥物[3]，它的作用機(jī)理是阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的VEGF-R2，VEGF-R3和VEGF-R1及血小板衍生生長(zhǎng)因子。克唑替尼是一種蛋白質(zhì)受體拮抗藥物，是進(jìn)行一種肺癌治療的藥物。舒尼替尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，是使用吲哚-2-酮為骨架的首創(chuàng)新藥，它不同于其它的眾多替尼類藥物，它沒有嘧啶雜環(huán)，這是他最為重要的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新點(diǎn)。

其合成過程是采用過量的從N二乙基一乙二胺形成了關(guān)鍵亞胺中間體，不需要脫保護(hù)還原成醛，亞胺能和氟代氫化吲哚酮，在堿性條件下直接交叉縮合成蘇尼替尼游離堿。這樣經(jīng)L一蘋果酸成鹽，通過四步反應(yīng)兩步分離純化的疊縮工藝，高產(chǎn)率、高純度地制備了舒尼替尼的蘋果酸鹽。

4索非布韋的合成過程

索非布韋對(duì)丙肝病毒有著極好的殺滅作用，能夠同利巴韋林進(jìn)行聯(lián)用[4]，對(duì)超過八成的丙肝病毒感染者均有治愈作用。他的創(chuàng)新性的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是其含有氟核苷。其合成方法主要是以手性甘油醛為基礎(chǔ)反應(yīng)物，進(jìn)行Witting的成烯過程，再經(jīng)過高錳酸鉀的催化加成過程形2-甲基-2，3一二羥基戊酸乙酯，經(jīng)過亞磺酞氯和次氯酸鈉的氧化生成磺酸內(nèi)酯。再經(jīng)過氟化、氯化、連接胞嘧啶核苷堿基，最后與磷酰胺酯作用形成索非布韋。

羅斯[5]等人在索非布韋前藥的合成中進(jìn)行了探索和改進(jìn)。主要是加入了含有苯酚、活性氨基酸的磷酰胺酯進(jìn)行了選擇性親核取代過程。提升了單一的非對(duì)映異構(gòu)體純度 ，從而避免了磷酰胺酯前藥中出現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體混合物的問題。

5結(jié)語(yǔ)與展望

創(chuàng)新的發(fā)現(xiàn)之路是極其艱辛的，不僅需要豐富的創(chuàng)造力、淵博的科學(xué)知識(shí)和持之以恒的信念而且是一項(xiàng)異常艱苦的任務(wù)。在不斷創(chuàng)新，不斷合成新藥的過程中，全世界各地的優(yōu)秀科學(xué)家用了很多種不同的合成方法，其中有機(jī)合成在近幾十年來的藥物合成和藥物分析過程中占據(jù)了越來越重要的地位，通過變換、組合、改進(jìn)相關(guān)的有機(jī)合成的中間反應(yīng)過程，提高中間活化產(chǎn)物和最終中間產(chǎn)物的純度和產(chǎn)生率。近年來，不斷上市的幾種重癥特效藥的合成方法越加突破認(rèn)知的極限。相信在未來會(huì)有更加精妙的藥物合成方法被創(chuàng)新出來，也會(huì)有更多延續(xù)生命的新藥被制作出來。

參考文獻(xiàn)：

[1]張霽，聶飚，張英俊.有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用與進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué)，2015，35（02）：337-361.

[2]馬東升，高溪媛，丁潔宇，李金勇，馬占兵，卡吾賽爾·買買提，王玉杰.恩雜魯胺在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌方面的相關(guān)研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2021，33（09）：95-98.

[3]周饒饒，戚聶聶，趙方正，李子祥，王詩(shī)驛，邱冬，王軍起，朱海濤.舒尼替尼治療晚期腎癌的預(yù)后因素分析及國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟預(yù)后模型驗(yàn)證[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2021，26（08）：668-673.

[4]Strategies and Tactics in Organic Synthesis[M].：2021-11-24.

[5]陸忠富.索非布韋聯(lián)合利巴韋林在慢性丙型肝炎中的應(yīng)用研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2021，5（16）：3-5.

作者簡(jiǎn)介：范子祺（1986.07）、男、漢，河南周口人，中級(jí)工程師，碩士，研究方向：新藥和仿制藥的合成工藝開發(fā)等。