郭 蓉，李 俊，陳 璐，馬驍龍，趙 輝，史文慧

藥源性腎損害(drug induced kidney injury，DIKI)是指腎臟對治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量或不合理使用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理類型的一組疾病[1]。DIKI臨床多見，易被忽視。本文通過對臨床上報(bào)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)報(bào)表，進(jìn)行回顧性分析，探討DIKI發(fā)生情況及特點(diǎn)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料選取 回顧性分析2006-2020年我院收到的1501例ADR報(bào)表，以“腎”“肌酐”“尿素氮”“間質(zhì)性腎炎”“尿”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，納入的標(biāo)準(zhǔn)由專業(yè)ADR評價(jià)人員進(jìn)行評價(jià)分析，最終確診為DIKI的報(bào)表共250例，構(gòu)成比為16.67%。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 250例DIKI中，男97例(38.80%)，女153例(61.20%)，男女比例1∶1.59，年齡13～88歲，平均(56.79±17.87)歲， 40歲以上的中老年患者共210例(84.00%)，見表1。

表1 藥源性腎損害患者250例的年齡及性別分布

2.2 DIKI發(fā)生時(shí)間 用藥后發(fā)生DIKI時(shí)間最短為8 h，最長的為30年，服藥時(shí)間各年齡段不等，多為隱匿慢性間質(zhì)性腎損害患者。超過3個(gè)月以上的共165例，占66.00%，發(fā)生在用藥后第1～5年的有69例，占27.60%，具體見表2。

表2 藥源性腎損害250例患者發(fā)生時(shí)間構(gòu)成比

2.3 ADR轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評價(jià) 250例中，關(guān)聯(lián)評價(jià)：“很可能”38例(15.20%)，“可能”212例(84.80%)。評定為“嚴(yán)重”的230例(92.00%)，“新的嚴(yán)重”和“一般”的各10例(4.00%)。轉(zhuǎn)歸情況：治愈69例(27.60%)，好轉(zhuǎn)19例(7.60%)，有后遺癥162例(64.80%)。

2.4 涉及藥物類別及品種分布 250例中，涉及藥物類別17類、69 種，口服給藥225例占90.00%，注射給藥25例占10.00%。排序前5位涉及的藥物類別為：中藥制劑156例(62.40%)、解熱鎮(zhèn)痛藥28例(11.20%)、抗菌藥物27例(10.80%)，降壓藥10例(4.00%)，抗病毒藥9例(3.60%)。250例中聯(lián)合用藥32例(12.80%)，其中31例合并腎毒性藥物。見表3。

表3 藥源性腎損害250例患者涉及藥物類別及品種分布

3 討 論

3.1 患者的基本情況 本研究中250 例DIKI占醫(yī)院總上報(bào)ADR的16.67%，女性高于男性(1.59∶1)，由于解剖和生理上的區(qū)別，女性較男性更易受藥物影響[3]。其中大于40歲的中老年患者共210例，占84.00%，服用后引起DIKI超過3個(gè)月的共165例，占66.00%，收治的DIKI中219例(87.60%)為社區(qū)獲得性慢性腎損害。與文獻(xiàn)[4]報(bào)道結(jié)果不一致，這可能與我中心收治的患者以腎病為主，病情發(fā)展隱匿，多有明顯癥狀就診后才被發(fā)現(xiàn)，另外與患者年齡較大有關(guān)。

3.2 DIKI涉及的主要藥物 250例DIKI患者涉及藥物排名第1位是中藥制劑，共156例，占62.4%，主要為冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸，其均含有馬兜鈴科植物青木香和關(guān)木通，長期或短期服用可引起馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)[5，6]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者90年代中后期開始服用冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸，國家藥監(jiān)局2003年取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)，將處方中關(guān)木通換為木通，2004年取消青木香藥用標(biāo)準(zhǔn)，將青木香替換為土木香，含有青木香、關(guān)木通制劑引起的腎損害才得到有效制止。文獻(xiàn)[7]通過對急性AAN患者隨訪1～7年，50% 患者進(jìn)入終末期腎病需要透析治療，另外50% 的患者進(jìn)入慢性腎臟病4期，持續(xù)性損傷發(fā)展為終末期腎病，尚無有效治療藥物?；颊邔χ兴幹苿┑恼J(rèn)知有一定偏差，多為自我用藥，服藥較隨意，規(guī)律性較差，認(rèn)為“中藥無毒”，無毒副作用[8]。本研究中有19例患者因“身體不適、祛肝火、眼干”服用龍膽瀉肝丸，44例因“心前區(qū)不適、心慌、心悸、胸悶、不明原因”服用冠心蘇合丸。AAN發(fā)病較隱匿，發(fā)現(xiàn)DIKI時(shí)已發(fā)展為不可逆的慢性腎功能損害，提示服用中藥制劑應(yīng)辯證施治，不可盲目擅自用藥。

排名2、3名的分別是解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗菌藥物。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制前列環(huán)素和前列腺素E2的產(chǎn)生，使腎臟血管阻力增加，腎小球?yàn)V過率下降[9]，可引起缺血性腎損傷及伴小管間質(zhì)性腎炎和不同程度的腎功能損害,腎乳頭壞死等[10]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有部分患者自行加大解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的劑量、每日多次服用?？咕幬镆鸬腄IKI多為醫(yī)院獲得性，一般潛伏時(shí)間短，多為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)，集中的品種在氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、喹諾酮類，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物引起DIKI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大?？咕幬锼履I損傷大多可逆，停藥后癥狀可消失[2]。

3.3 DIKI 的實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn) 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥超過3個(gè)月以上的DIKI患者均診斷為慢性間質(zhì)性腎炎，多表現(xiàn)為低比重尿、蛋白尿、潛血， SCr、BUN明顯升高、Hb減低，臨床表現(xiàn)均不典型，病情呈隱匿性進(jìn)展?；颊呷朐簳r(shí)多表現(xiàn)疲乏無力、面色蒼白、納差、夜尿增多但水腫不明顯，均伴有貧血，貧血程度與腎功能減退程度不平行[5，6]；用藥后1～14 d的DIKI主要是抗菌藥、抗病毒藥、上呼吸道感染藥等，多為醫(yī)院獲得性AKI，會延長患者住院時(shí)間，臨床表現(xiàn)以急性腎損傷為主，主要表現(xiàn)為血尿、管型尿、尿量變化等多種表現(xiàn)。

3.4 DIKI的治療 一旦確診DIKI，應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，給予低鹽、低脂、低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食控制，治療過程中采取無潛在腎損害的藥物，予尿毒清、藥用炭、百令膠囊、腎衰寧、腎康注射液、中藥湯劑等保腎降氮治療；予丹參川芎嗪注射液、舒血寧注射液等活血化瘀治療；糾正貧血予葉酸、鐵劑、促紅細(xì)胞生成素等治療[5，6]；若為急性腎小管壞死，應(yīng)及早糾正水、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡；若為急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)，積極腎活檢有助于AIN的診斷和指導(dǎo)治療。給予糖皮質(zhì)激素可明顯改善預(yù)后[11]；達(dá)到尿毒癥期的患者行血液透析治療。本研究250例DIKI中有后遺癥者為162例，占64.80%，提示社區(qū)獲得性慢性間質(zhì)性腎炎預(yù)后不佳。

腎臟是藥物毒性的重要靶器官之一，藥物性腎損傷占腎損傷的19%～33%[12]。腎臟疾病中，機(jī)體遭受致病因素侵害，腎臟細(xì)胞損傷發(fā)生病變[13]。腎臟的重量在40～80歲之間減少10%～20%，腎血流量40歲以后每年遞減1.5%～1.9%，50～90歲患者的腎小球?yàn)V過率可下降50%[14]，即使常規(guī)劑量也可能導(dǎo)致體內(nèi)蓄積。由于腎臟有較大的儲備能力，腎損害不易及早發(fā)現(xiàn)。DIKI的調(diào)查分析有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)高危因素，采取及時(shí)有針對性措施進(jìn)行早期預(yù)防，可控制其發(fā)展。臨床應(yīng)用中應(yīng)避免聯(lián)合使用腎毒性藥物，減少腎損害風(fēng)險(xiǎn)。遇到腎功能異常患者，尤其中老年人，應(yīng)詳細(xì)詢問用藥史，排除DIKI的可能，以免延誤。對于正在接受可能造成腎損害藥物治療的患者，應(yīng)進(jìn)行用藥監(jiān)測，密切觀察患者腎功能變化，發(fā)生DIKI應(yīng)及時(shí)干預(yù)治療，糾正危險(xiǎn)因素，以防進(jìn)一步加重造成不可逆性腎損傷。