梁曉輝，成 力，黃吉鳳，晉 軍

急性主動脈夾層(acute aortic dissection，AAD)是一種嚴重威脅人類生命的疾病，未經治療的AAD患者，每小時病死率增高1%～2%，AAD每年發(fā)生率為(4～6)/10萬，但超過65歲以上人群發(fā)生率增高到30/10萬甚至更高[1-4]。Stanford B型主動脈夾層是指不累及升主動脈的夾層[2-5]。AAD的治療主要包括藥物治療和手術治療，藥物治療目的是盡量減少主動脈壁所承受的動脈壓力。手術治療手段主要是主動脈腔內血管修復術(thoracic endovascular aortic repair，TEVAR)，TEVAR的作用主要是擴大真腔并恢復正常血流。TEVAR的不良反應主要包括支架相關并發(fā)癥(如支架移位、斷裂等)、心腦血管疾病并發(fā)癥、腎功能或肝功能異常、消化道出血及外周臟器功能障礙等[5]。脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)屬于PLA2超家族的第Ⅶ組，目前共有6種類型。這種酶主要由巨噬細胞分泌，常與低密度脂蛋白或高密度脂蛋白形成復合物并在血液中循環(huán)。Lp-PLA2與心血管疾病關系密切,有系統(tǒng)性綜述表明Lp-PLA2與冠狀動脈鈣化、內皮功能障礙以及頸動脈內膜-中膜厚度等有著顯著的聯(lián)系[6]。Lp-PLA2是一種新型血管炎性標志物，是動脈粥樣硬化性疾病的危險因子，而Lp-PLA2可由多種炎性細胞產生，通過調節(jié)血液中的脂質代謝介導血管炎性反應[7-10]。Lp-PLA2在血管炎性反應相關疾病(主要是動脈粥樣硬化)中的作用已被廣泛研究。目前Lp-PLA2與主動脈夾層預后的研究較少，本研究旨在討論Lp-PLA2與Stanford B型主動脈夾層TEVAR術后不良事件之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017-09至2021-05因Stanford B型夾層在陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院心血管內科住院并行TEVAR的369例患者，納入標準：(1)符合2014版歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)主動脈疾病診斷和治療指南中關于Stanford B型主動脈夾層的診斷標準[11]；(2)行經皮主動脈支架置入術。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；(3)合并心肌病、心臟瓣膜病、急性心肌梗死；(4)近期有急慢性感染性疾??；(5)妊娠期、哺乳期婦女。不良事件包括：術后夾層再次破裂、再次手術、卒中、外周器官缺血梗死、消化道出血、死亡，隨訪期為術后6個月。根據(jù)是否有不良事件分為康復組與不良事件組，其中康復組332例，不良事件組37例(卒中7例，術后再次手術4例，術后夾層破裂3例，術后消化道缺血6例，死亡5例，外周臟器梗死7例，心肌梗死5例)。本研究經陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 記錄患者入院時一般情況，包括性別、年齡、是否合并有高血壓、糖尿病及收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)等指標。術前經檢驗科行白細胞(white blood cells,WBCs)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)，三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇(cholesterol，TCH)、低密度膽固醇(low-density lipoproteins，LDL)、尿素氮(urea nitrogen，UREA)、肌酐(creatinine，CREA)、尿酸(uric acid，UA)、腎小球濾過率(esti mated glomerularfiltrationrate，eGFR)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)和Lp-PLA2等指標檢測。

2 結 果

2.1 基本臨床資料 不良事件組患者Lp-PLA2、WBC、CRP、UA均高于康復組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)；而在性別、高血壓、糖尿病、ALT、HDL、TG、TCH、LDL、UREA、CREA、eGFR、年齡、SBP、DBP等方面，差異無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組stanford B型主動脈夾層患者的臨床資料比較

2.2 不良事件相關性分析 不良事件多因素Logistic回歸分析結果顯示，Stanford B型主動脈夾層經皮支架置入術后不良事件與Lp-PLA2、WBC、CRP水平呈正相關(P<0.05，表2)。Stanford B型主動脈夾層經皮支架置入術后不良事件與UA水平無關聯(lián)(P>0.05)。

表2 stanford B型主動脈夾層不良事件多因素Logistic回歸分析

3 討 論

主動脈撕裂不累及升主動脈的夾層被稱為Stanford B型主動脈夾層。Stanford B型主動脈夾層主要的手術治療手段是介入治療。有研究顯示，與傳統(tǒng)外科手術對比，主動脈腔內血管修復術手術期病死率明顯下降，約1/3的Stanford B型患者選擇接受介入治療，即TEVAR[12]。但TEVAR圍術期的病死率仍高達7%～9%，脊髓缺血風險高達1.9%[13]，因此，及時準確的術前評估，預測Stanford B型主動脈夾層TEVAR術后不良事件的發(fā)生概率，對于患者的術后恢復非常重要。本研究結果表明，Stanford B型主動脈夾層經皮支架置入術后不良事件與循環(huán)中Lp-PLA2表達水平呈正相關。循環(huán)中Lp-PLA2表達水平在預測Stanford B型主動脈夾層TEVAR術后不良事件的發(fā)生率方面有較大潛力。

在分子層面上，主動脈夾層是由炎性反應及細胞外基質的降解引起的動脈壁結構重塑所致?；罨木奘杉毎胫鲃用}中膜同時釋放基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和促炎性細胞因子，過量產生的MMP-1、MMP-9和MMP-12導致膠原及彈力纖維加速分解，同時與MMPs的抑制因素的失衡也是導致病情加重的原因[5，14]。主動脈壁中的炎性反應及細胞外基質的降解所致的動脈壁結構重塑是主動脈夾層發(fā)生的病理基礎。其中，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導的血管新生可能是動脈壁重構的另一個潛在機制，VEGF所致的血管新生促進了重構動脈壁處免疫炎性反應水平提高[5]。在上述基礎上，高血壓是促進主動脈夾層形成的又一個重要的危險因素。動脈過高的壓力可通過巨噬細胞的募集和激活直接或間接作為促進炎性反應的啟動因素[15]。與此同時，過高的動脈壓力也增加了血流對血管壁的剪切力，加劇動脈夾層的進展。研究發(fā)現(xiàn)，過高的動脈壓提高了白細胞介素(interleukin，IL)-6，VEGF、巨噬細胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)、MMP-2和MMP-9等細胞因子的水平，有臨床研究證實，主動脈夾層患者血清中，IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、CRP水平明顯提高[16]?？傊仔苑磻谥鲃用}夾層的病理生理學機制中起著關鍵的作用。

Lp-PLA2是一種血管炎性標志物，被視為動脈粥樣硬化性疾病的危險因子。多種炎性細胞均可產生Lp-PLA2，其通過調節(jié)血液中的脂質代謝介導血管炎性反應[9,10]。目前研究顯示，Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成員中的一員，是一種由磷脂酶A2磷脂酶Ⅶ(PLA2G7)基因組編碼的磷脂酶，共由441個氨基酸殘基構成，相對分子量45.4 ku左右。最初被認為是一種血小板激活因子的水解酶，可被單核細胞、巨噬細胞等炎性細胞分泌。目前研究發(fā)現(xiàn)，它可以作為一種炎性反應的中介存在，在動脈粥樣硬化方面起促進作用[17]。

動脈粥樣硬化性潰瘍(atheroscleroticulcer,AU)是動脈粥樣硬化病理類型之一，其病變可累及大動脈中膜導致壁內血腫(intramural hematoma,IMH)和動脈夾層。IMH和動脈夾層的發(fā)生與嚴重程度均與動脈粥樣硬化潰瘍中的炎性反應相關[18]。而目前研究顯示，在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary heart disease，CHD)中，高水平的Lp-PLA2與動脈粥樣硬化的程度、心血管事件的風險及更多的易損斑塊均有明顯相關性[19]。有研究測定了左主冠狀動脈和冠狀竇內Lp-PLA2和溶血磷脂酰膽堿的活性，結果表明Lp-PLA2在早期動脈粥樣硬化中發(fā)揮主要作用，并參與了局部的血管炎性反應。此外，冠心病患者Lp-PLA2水平明顯增高，結果提示Lp-PLA2可能是一種血管炎性反應的標志物[20]，并在易損斑塊的重塑過程中起直接或間接的作用[21]。Lp-PLA2能夠使血小板活化因子失活，從而促進血管受損處免疫炎性反應，導致血管內皮細胞持續(xù)受損，導致單核細胞及其他免疫細胞侵入，從而使影響受損血管壁的穩(wěn)定性[22]。總而言之，Lp-PLA2參與血管炎性反應，是一種血管炎性反應的標志物。主動脈夾層也是一種炎性反應性疾病，而且本研究結果也顯示循環(huán)中Lp-PLA2表達水平與Stanford B型主動脈夾層主動脈TEVAR術后不良事件的發(fā)生率存在著顯著的相關性。由此可見，循環(huán)中的血管炎性反應的標志物Lp-PLA2可能是預測Stanford B型主動脈夾層TEVAR術后不良事件發(fā)生率的潛在指標。Lp-PLA2在Stanford B型患者中升高，可能與夾層形成后直接使活化的巨噬細胞趨化至夾層處分泌所致，而巨噬細胞還進一步分泌IL-6、IL-8、IL-10、 TNF等炎性因子使夾層局部免疫炎性反應明顯增高，通過釋放MMP及使MMP與其抑制劑失去動態(tài)平衡使夾層損害進一步加重，而Lp-PLA2亦可能使血小板對夾層局部的修復不足，導致內皮細胞持續(xù)暴露及受損，進而使夾層局部炎性細胞進一步浸潤加重夾層局部炎性反應引起惡性循環(huán)，進而影響TEVAR的預后。

總之，本研究顯示Lp-PLA2水平與Stanford B型主動脈夾層TEVAR術后不良事件呈明顯正相關。因此Lp-PLA2的水平可能作為Stanford B型患者TEVAR術后不良事件的預測因子。