羅金花 何來鵬 袁 滿

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科，廣東湛江 524000

延遲診斷和治療會大大增加糖尿病 （diabetes mel litus，DM）相關(guān)的心血管不良結(jié)局和全因死亡率，故DM的早期診斷臨床意義重大。葡萄糖耐量試驗(yàn)（glucose tolerance test，OGTT）是診斷 DM 的金標(biāo)準(zhǔn)，但費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、結(jié)果不穩(wěn)定等缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）也是 DM 的常用診斷指標(biāo)，但較昂貴且不適用于紅細(xì)胞轉(zhuǎn)換率改變、存在異常血紅蛋白等情況。糖化血清白蛋白（glycated serum albumin，GSA）是一種血清白蛋白的糖基化產(chǎn)物，可反映機(jī)體2～3周內(nèi)的血糖代謝情況，具有測定簡單、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，但其對DM的診斷價(jià)值尚有爭議，故本研究搜集相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，旨在對其診斷價(jià)值進(jìn)行綜合評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為需要篩查DM的人群，包括DM組及非DM組；②研究目的為評價(jià)GSA診斷DM的價(jià)值；③能獲得GSA診斷DM的真陽性值（truepositives，TP）、假陽性值（false-positives，F(xiàn)P）、真陰性值（true negative，TN）、假陰性值（false negative，F(xiàn)N）、敏感度（sensitiveness，SE）、特異度（specificity，SP）、診斷優(yōu)勢比（diagnostic odds ratio，DOR）；④研究對象的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國糖尿病協(xié)會2010年版糖尿病診療指南中的定義。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無明確的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②分析所需的數(shù)據(jù)不完整；③包含已診斷并使用降糖藥物的DM患者；④妊娠DM者；⑤研究人群的年齡<18歲。

1.2 數(shù)據(jù)庫檢索

檢索國內(nèi)外主要醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、萬方、維普及中國知網(wǎng)等。檢索：時(shí)間截止至2020年12月30日，英文檢索詞：“glycated albumin or glycosylated albumin”“diabetes”“diagnosis or screen or diagnostic test”，中文檢索詞：“糖化血清白蛋白”“糖尿病”“診斷”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

制定數(shù)據(jù)提取表，由兩名調(diào)查人員獨(dú)立據(jù)表從文獻(xiàn)中提取研究設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷試驗(yàn)參數(shù)等信息，并使用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評價(jià)工具QUADAS-2對各納入研究進(jìn)行評價(jià)，意見矛盾時(shí)，經(jīng)討論后決定。結(jié)果使用Revman 5.3軟件輸出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用meta-disc 1.4、Stata 15.1軟件：閾值效應(yīng)檢驗(yàn)使用Spearman秩相關(guān)分析；采用χ2檢驗(yàn)分析SE和SP；采用Cochrane-Q檢驗(yàn)分析陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）和陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）及 DOR；根據(jù)有否異質(zhì)性選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型行meta分析；發(fā)表偏倚使用Deek′s漏斗圖評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程見圖1，初步檢索獲得文獻(xiàn)2773篇，根據(jù)流程最終篩選出符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共18篇[1-18]納入本研究，累計(jì)病例數(shù)16 263例（DM 4167例，非 DM 12 096例）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入本研究文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評價(jià)

最終納入的18篇文獻(xiàn)的基本特征見表1，QUADAS-2評分見圖2。結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) Spearman相關(guān)分析顯示，SE對數(shù)與（1-SP）的相關(guān)系數(shù)為-0.106，P=0.675，故不能認(rèn)為存在閾值效應(yīng)。非閾值效應(yīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2均>50%，P值均<0.01，提示納入的文獻(xiàn)研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。

2.3.2 meta分析主要結(jié)果 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，GSA對糖尿病診斷的合并SE為0.73，95%CI=0.71～0.74（圖 3A）；合并 SP 為0.89，95%CI=0.88～0.89（圖 3B）；合并 DOR 為30.52，95%CI=18.31～50.87（圖 3C）；合并 PLR 為7.68，95%CI=5.49～10.75（圖 3D）；合并 NLR 為0.29，95%CI=0.24～0.36（圖3E）；SROC 曲線下面積（area under the SROC curve，AUCSROC）=0.8366，SEAUC=0.0522（圖 3F）。

圖3 meta分析結(jié)果

2.3.3 亞組分析 按人群、人種、診斷標(biāo)準(zhǔn)分成3個亞組后分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，其異質(zhì)性均未明顯降低。meta分析結(jié)果顯示，醫(yī)院人群組的合并SE、合并SP、合并DOR、合并PLR、AUCSROC均高于社區(qū)人群組，合并NLR低于社區(qū)人群組（表2）；黃種人組的合并 SE、合并 SP、合并 DOR、合并 PLR、AUCSROC均高于非黃種人組，合并NLR低于非黃種人組（表3）；OGTT組的合并SP、合并PLR、合并NLR高于非OGTT組，合并 SE、合并 DOR、AUCSROC低于非 OGTT組（表 4）。

表2 不同人群亞組分析結(jié)果

表3 不同人種亞組分析結(jié)果

表4 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚

在Stata 15.1軟件上使用Deek′s法繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，P=0.47>0.05，漏斗圖對稱（圖 4），表明納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖 4 Deek′s 漏斗圖

3 討論

GSA與DM多個大小血管并發(fā)癥均密切相關(guān)[8]，且與大血管并發(fā)癥的相關(guān)性比HbA1c更強(qiáng)[19]。GSA測量不受貧血、血紅蛋白病等的影響，可彌補(bǔ)HbA1c的不足。在透析的DM患者中，GSA也是比HbA1c更好的血糖指標(biāo)[20]。在體內(nèi)，GSA的穩(wěn)定性很高，幾乎沒有晝夜變異[21]，餐前餐后波動也很小[2]。GSA的檢測可與血糖等生化指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行，費(fèi)用低廉，技術(shù)成熟，但易受蛋白代謝異常等情況的影響。

本研究meta分析結(jié)果顯示，GSA診斷DM的SE、SP均較好，相應(yīng)的漏診率和誤診率較低，具有較好的診斷價(jià)值。本研究亞組分析結(jié)果顯示，人群來源特點(diǎn)對GSA診斷DM的效能略有影響，說明GSA對各群體的DM篩查或診斷均有良好的適用性。歐美人群肥胖率較高，血糖異常大多起源于肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，而肥胖所致的慢性炎癥狀態(tài)可使蛋白代謝加速進(jìn)而使GSA水平偏低于其血糖狀態(tài)指示的水平，因此GSA診斷DM可能更適用于肥胖率不高的亞洲黃種人群[1]。本研究亞組分析結(jié)果顯示，黃種人組GSA診斷DM的效能更佳，結(jié)論與上述研究[1]相符。此外，本研究亞組分析結(jié)果顯示，OGTT組的敏感性增加而SP降低，可能因?yàn)镺GTT反映了更加細(xì)化的血糖譜從而檢出更多的病例，最終使SE下降而SP升高。需要注意的是，本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，可能會降低結(jié)論的可靠性。本研究亞組分析結(jié)果顯示，人種、人群、診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異均非異質(zhì)性來源，引起異質(zhì)性的可能原因有：部分研究樣本量較小、納入人群未經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)抽樣、其他影響GSA濃度的因素干擾等，后續(xù)研究中需要考慮上述因素。

綜上所述，GSA可穩(wěn)定反映機(jī)體的血糖代謝情況，在DM診斷方面顯示出較高的診斷準(zhǔn)確性，具有一定的應(yīng)用價(jià)值，且GSA在亞洲黃種人中表現(xiàn)出更好的診斷效能，可能更適用于體型偏瘦的亞洲人群。