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        葉酸修飾殼聚糖在腫瘤靶向制劑中的研究進(jìn)展*

        2021-12-29 09:18:32馮自立孫茜陳旺胡代花白瑜朱志斌
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年1期
        關(guān)鍵詞:羧甲基基團(tuán)衍生物

        馮自立,孫茜,陳旺,胡代花,白瑜,朱志斌

        (1.秦巴生物資源與生態(tài)環(huán)境省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗室,漢中 723001;2.陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院,漢中 723001;3.陜西理工大學(xué)維生素D生理與應(yīng)用研究所,漢中 723001)

        癌癥是全球第二大死亡原因,2018年全球癌癥新發(fā)病例約有1810萬例,因癌癥死亡960萬例,相比于其他國家,我國癌癥發(fā)病率、死亡率居全球第一[1]。目前,癌癥治療最常見的方法是化學(xué)治療(化療),但其毒副作用大,易產(chǎn)生多藥耐藥性,對身體其他非癌變部位損傷嚴(yán)重。聚合物納米粒子作為藥物載體的靶向遞送系統(tǒng)在腫瘤治療和診斷具有里程碑意義[2]。利用腫瘤組織中特異性過表達(dá)的分子標(biāo)記物可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向藥物遞送,如整合素[3]、葉酸受體[4]、抗體[5]、細(xì)胞黏附分子[6]等。

        1 殼聚糖及衍生物的性質(zhì)和修飾

        1.1殼聚糖 幾丁質(zhì)(圖1)又稱甲殼素,是由N-乙酰-2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖以β-l,4-糖苷鍵連接而成的多糖,廣泛存在于蝦蟹等海洋甲殼類動物的外殼和真菌、藻類的細(xì)胞壁等[7]。殼聚糖是甲殼素的脫乙?;a(chǎn)物,是自然界中唯一的天然陽離子多糖。殼聚糖不溶于水和堿性溶液,可緩慢溶于稀酸溶液,形成黏稠透明的膠體溶液;其脫乙酰程度越高、相對分子質(zhì)量越小,越易溶于水和稀酸溶液中[8]。殼聚糖具有良好的生物相容性、黏附性、可降解性、成膜性,且無毒性[9],是一種優(yōu)良的藥物載體,廣泛用于制備微米和納米遞藥載體粒子[10]。殼聚糖在水中可自組裝成納米尺寸的微球,因此被用作不同藥物的潛在載體,例如小分子藥物、多肽、蛋白質(zhì)、DNA和腸胃外用藥等[11]。殼聚糖微粒包載的藥物理化性質(zhì)更加穩(wěn)定;對于水溶性差的藥物,殼聚糖包載可以提高其溶出速率和利用率。

        1.2羧甲基殼聚糖 殼聚糖的C-2氨基和C-6羥基可作為活性位點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)修飾,這些基團(tuán)可以很容易被不同種類的配體、官能團(tuán)進(jìn)行修飾形成各種衍生物[12],從而更廣泛地擴(kuò)展殼聚糖的應(yīng)用領(lǐng)域,例如:季銨化、羧甲基化、硫醇化、烷基化、酯化等。殼聚糖的化學(xué)改性使其具有可控的溶解性、離子特性和親水性等。羧甲基殼聚糖(carboxymethyl chitosan,CMC)是殼聚糖的羧甲基衍生物[13],見圖1。在殼聚糖結(jié)構(gòu)中引入羧甲基能顯著提高殼聚糖在中性和堿性pH值下的溶解度。由于形成羧酸鹽、破壞殼聚糖的二級結(jié)構(gòu),降低了結(jié)晶度,使得CMC具有更好的水溶性。羧甲基殼聚糖在不同pH值環(huán)境下的水溶性受羧甲基化程度的控制,因此羧甲基殼聚糖具有較好的pH值敏感性。羧甲基殼聚糖會在羥基或氨基上發(fā)生取代[14],主要結(jié)構(gòu)如圖1所示,當(dāng)取代度<1時,羧甲基的取代主要是在羥基上;當(dāng)取代度接近1和高于1時,才會同時在氨基上發(fā)生羧甲基取代,形成O,N-羧甲基殼聚糖。羧甲基殼聚糖在水性介質(zhì)中具有自組裝特性[15],使其在水中很容易形成納米顆粒,因此在藥物遞送、生物成像和基因治療應(yīng)用方面顯示出巨大的潛力[14]。

        圖1 甲殼素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖結(jié)構(gòu)式 Fig.1 Structure of chitin,chitosan and carboxymethyl chitosan

        1.3殼聚糖及其衍生物的修飾策略 殼聚糖由于其無毒、生物相容性、可降解性、生物黏附性和陽離子特性,是一種極具潛力的藥物載體。然而,殼聚糖在生理pH值(pH值>6)下的不良溶解度及靶向特異性較低,使得其在生物醫(yī)學(xué)中的單獨(dú)應(yīng)用受到限制[16]。對殼聚糖進(jìn)行化學(xué)修飾可以改變殼聚糖的物理化學(xué)性質(zhì),從而達(dá)到改善殼聚糖的溶解度、親水性、親脂性、靶向性,改變納米粒子的粒徑和Zeta電位等,使得殼聚糖衍生物具有更加廣闊的應(yīng)用空間。

        1.3.1葉酸修飾的殼聚糖衍生物 解決殼聚糖靶向性不足最直接的策略是將具有靶向效應(yīng)的分子化學(xué)鍵合到殼聚糖骨架上,例如抗體、激素、葉酸[17]。由于葉酸受體在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)[18],葉酸可通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用靶向進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,利用葉酸作為靶向配體可以將多種藥物有效載荷傳遞到葉酸受體陽性細(xì)胞,從而增強(qiáng)細(xì)胞對藥物的攝取[19]。

        葉酸可通過羧基與殼聚糖的C-2位氨基進(jìn)行共價結(jié)合,從而在殼聚糖骨架引入葉酸。葉酸修飾的殼聚糖可以在水中形成平均粒徑為50~400 nm、帶有正電荷的納米顆粒,可作為靶向載體將藥物[20]、基因[21]等靶向遞送到腫瘤組織,用于腫瘤的治療或檢測[22]。相對于傳統(tǒng)劑型和單獨(dú)的殼聚糖納米粒子,葉酸-殼聚糖可以顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取、增加藥物在腫瘤組織中的濃度,克服耐藥性,減少藥物的用量、降低藥物不良反應(yīng)。類似地,葉酸修飾的羧甲基殼聚糖除了葉酸-殼聚糖具有的性質(zhì)外,還具有一定的pH值敏感性[23]和控釋性[24]。

        1.3.2功能基團(tuán)修飾的葉酸-殼聚糖衍生物 在葉酸修飾的殼聚糖衍生物中,葉酸的取代度一般<10%,因此殼聚糖的C-2氨基和C-6羥基依然可作為活性位點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)修飾,從而對葉酸-殼聚糖衍生物進(jìn)行進(jìn)一步的改性(圖2)。這些功能基團(tuán)可以是親水基團(tuán)、疏水基團(tuán)、磁性材料基團(tuán),可以是單一修飾也可以是組合修飾,不同的功能基團(tuán)給予殼聚糖不同的性質(zhì),見表1。

        表1 功能基團(tuán)修飾的葉酸-殼聚糖 Tab.1 Functional group modified folate-chitosan

        葉酸-殼聚糖衍生物經(jīng)過功能基團(tuán)的進(jìn)一步修飾后,可以提高載藥量、改變納米粒子的粒徑分布、賦予材料磁響應(yīng)、溫度敏感等特性,其結(jié)構(gòu)修飾策略見圖2。聚乙二醇修飾是增加葉酸-殼聚糖衍生物親水性最常用的策略,聚乙二醇的修飾使得材料具有更好的溶解性和生物相容性,能更好地負(fù)載藥物[25]或者基因[26],提高腫瘤靶向傳遞效率。膽酸類、脂肪酸類通過羧基與C-6羥基進(jìn)行共價結(jié)合,可提高葉酸-殼聚糖衍生物的疏水性;從而使材料在水中形成具有疏水內(nèi)核的納米粒子,可以更好地負(fù)載水溶性較差的藥物,提高載藥量。類似地,磁性材料、溫敏材料、光敏材料、碳納米管等功能基團(tuán)均可通過化學(xué)鍵與葉酸-殼聚糖衍生物進(jìn)行耦聯(lián),從而賦予殼聚糖磁響應(yīng)、溫敏、光敏、熒光等特性。

        圖2 功能基團(tuán)修飾葉酸-殼聚糖的策略 Fig.2 Strategy of functional group modified folic acid-chitosan

        2 腫瘤靶向制劑應(yīng)用

        靶向制劑也被稱為靶向給藥系統(tǒng),是近年來生物醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。靶向制劑利用載體、配體和抗體等靶向特異性材料將藥物專一性地導(dǎo)向于靶器官、靶組織,而對非靶組織幾乎沒有相互作用。靶向制劑可以減少藥物的使用量,增加其生物利用度,降低藥物毒副作用。按其作用機(jī)制,可以將其分為主動靶向制劑、被動靶向制劑和響應(yīng)性靶向制劑。

        2.1主動靶向遞送系統(tǒng) 葉酸-殼聚糖衍生物利用受體和配體的親和作用直接靶向癌細(xì)胞,葉酸發(fā)揮“彈頭”作用,將載有藥物的納米粒子靶向遞送到特定細(xì)胞或組織,可以提高特定部位的藥物濃度[17]。與普通納米載體相比,使用葉酸耦聯(lián)的殼聚糖納米粒子,可以顯著增加癌細(xì)胞的藥物攝入量,并能降低抗腫瘤藥物在體內(nèi)的循環(huán)濃度,從而減輕不良反應(yīng)[26]。

        BEIDOKHTI等[20]制備了葉酸修飾的殼聚糖載甲氨蝶呤納米顆粒(FA-CS-MTX NPs),體外活性評價表明相對于單純的甲氨蝶呤,F(xiàn)A-CS-MTX NPs對Hela細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。葉酸-殼聚糖的靶向性使藥物在腫瘤組織局部形成較高濃度,而在其他組織中含量較低,即使包載大劑量的甲氨蝶呤,也可預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

        YAN等[24]報道了葉酸修飾羧甲基殼聚糖(CMCS-FA)作為外殼封裝腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-associated apoptosis induced ligand,TRAIL)和牛血清白蛋白包裹的藤黃酸顆粒,形成TRAIL/藤黃酸共傳遞納米顆粒。在正常組織中CMCS-FA納米顆??梢员Wo(hù)TRAIL不被釋放和吸收;而在酸性腫瘤組織中TRAIL釋放并與質(zhì)膜上的細(xì)胞凋亡受體結(jié)合,促進(jìn)藤黃酸的定點(diǎn)、快速釋放,CMCS-FA形成的藥物載體可以增強(qiáng)藤黃酸的抗腫瘤效果并減少不良反應(yīng)。

        功能基團(tuán)修飾的葉酸-殼聚糖衍生物具有更加優(yōu)良的特性,可廣泛用于抗腫瘤藥物靶向傳遞、腫瘤成像系統(tǒng)等方面。具體見表1。

        2.2被動靶向遞送系統(tǒng) 被動靶向是增強(qiáng)實(shí)體瘤的通透性和滯留效應(yīng)[39](enhanced permeability and retention effect,EPR)間接靶向腫瘤部位[40]。納米顆粒在體內(nèi)的分布主要取決于微粒的粒徑大小,葉酸修飾的殼聚糖納米粒子粒徑為50~400 nm,可以較好地實(shí)現(xiàn)滯留效應(yīng)。但在藥物被動遞送過程中,仍會存在一些問題,一是遞藥過程中,有大量的微顆粒進(jìn)入正常組織器官,對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用;再者載藥微粒在體內(nèi)的釋放不受控制,主要依靠載體材料自身降解進(jìn)而發(fā)揮藥物療效;最后并非所有的腫瘤均存在EPR效應(yīng),例如血液類腫瘤不能以此方法進(jìn)行治療[41]。

        2.3響應(yīng)性遞送系統(tǒng) 響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的刺激主要分為兩類:體外物理刺激和體內(nèi)生物環(huán)境刺激[29,42]。體外物理刺激主要包括磁響應(yīng)、光熱刺激響應(yīng);體內(nèi)生物環(huán)境刺激主要包括溫度、pH值變化等。這些刺激會導(dǎo)致納米粒子大小、Zeta電位、疏水性或載體材料發(fā)生變化,有利于藥物的釋放或者細(xì)胞的內(nèi)吞作用,從而實(shí)現(xiàn)更有效的腫瘤細(xì)胞靶向。

        類似地,葉酸-殼聚糖也可以包裹或者共價結(jié)合光敏系統(tǒng),形成生物相容性的光敏納米粒子,光響應(yīng)系統(tǒng)通過外部光照射觸發(fā)藥物釋放[48]或進(jìn)行熒光成像[49]。MANIVASAGAN等[48]用葉酸-殼寡糖包裹負(fù)載有多柔比星的金納米棒(FA-COS-TGA-GNRs-DOX)作為一種新的光熱劑,用于藥物的腫瘤靶向傳遞。FA-COS-TGA-GNRs-DOX具有良好的生物相容性和腫瘤細(xì)胞選擇性,并對近紅外區(qū)光有較強(qiáng)吸收,光熱轉(zhuǎn)換效率高,在808 nm激光照射下溫度升高,引起多柔比星快速釋放,有效殺傷腫瘤細(xì)胞。此外,磁性納米顆粒與殼聚糖衍生物共價結(jié)合也能形成具有磁響應(yīng)性的腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)[36]。

        由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性,很多時候僅一種外界環(huán)境的刺激,不能達(dá)到治療的效果[50]。因此,現(xiàn)在很多研究學(xué)者開發(fā)出主被動結(jié)合、多刺激響應(yīng)的納米材料,MAHMOUD 等[51]設(shè)計可同時響應(yīng)氧化應(yīng)激和pH值的納米顆粒,從而加速、定時釋放封裝蛋白。

        3 結(jié)束語

        殼聚糖是天然存在且含量豐富的多糖,具有較高的生物相容性、可降解性、pH響應(yīng)性和良好的溶解性。殼聚糖的黏膜粘附性質(zhì)能夠改善藥物吸收和生物利用度。殼聚糖由于伯氨基而具有陽離子特征,可以控制藥物釋放、黏膜粘附、轉(zhuǎn)染、滲透增強(qiáng)等,可廣泛用于不同藥物的潛在載體。

        葉酸改性殼聚糖在抗腫瘤藥物靶向制劑中具有較好的應(yīng)用前景。葉酸受體在腫瘤細(xì)胞大量存在,葉酸成為癌癥治療最重要的靶向基團(tuán)之一。與其他靶向配體相比,葉酸具有穩(wěn)定性好、價格低廉、易與聚合物骨架耦聯(lián)、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。葉酸與殼聚糖共價結(jié)合不影響其與葉酸受體結(jié)合能力和細(xì)胞內(nèi)吞過程。由于葉酸受體的高親和力,葉酸耦聯(lián)殼聚糖納米??梢栽诜浅5偷臐舛认陆o藥。葉酸殼聚糖衍生物納米??梢蕴岣咚幬锏娜芙舛群头€(wěn)定性、控制藥物釋放、提高藥物療效、生物利用度、降低藥物不良反應(yīng),在腫瘤特異性抗癌藥物遞送、基因治療以及影像學(xué)診斷方面具有良好的應(yīng)用潛力。

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