張覓，劉巍

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430071)

疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一。初診癌癥患者疼痛發(fā)生率約為25%，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]。阿片類藥物是治療中重度癌癥疼痛(簡稱癌痛)的首選藥物，《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南：成人癌痛》甚至將阿片類藥物推薦為輕度癌痛的治療選擇[2]。所有的阿片類藥物均存在不同程度的濫用風(fēng)險，是全球各國嚴(yán)格管控的藥物。另一方面，由于臨床醫(yī)生缺乏藥物濫用的相關(guān)培訓(xùn)并對控制藥物成癮缺乏信心，往往導(dǎo)致癌痛患者阿片類藥物濫用風(fēng)險被忽視或者鎮(zhèn)痛治療不足[3]。因此，為了提供安全有效的癌痛治療管理，降低阿片類藥物濫用風(fēng)險，筆者就阿片類藥物濫用的危險因素、風(fēng)險評估工具和監(jiān)測方法進(jìn)行綜述，以期更好地預(yù)測、識別和管理癌痛患者阿片類藥物濫用行為，優(yōu)化阿片類藥物的可及性、有效性和安全性之間的平衡。

1 癌痛患者阿片類藥物的濫用現(xiàn)狀

癌痛患者阿片類藥物濫用的流行病學(xué)研究較少。一篇關(guān)于慢性疼痛患者使用阿片類藥物成癮的綜述對5項癌痛患者阿片類藥物成癮的研究進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)癌癥患者成癮率為0～7.7%，值得一提的是，此5項研究均發(fā)表于二三十年前[4]。這些研究結(jié)果使人們普遍認(rèn)為癌痛患者阿片類藥物的濫用風(fēng)險非常低。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌痛患者阿片類藥物的濫用風(fēng)險可能要高于以往的認(rèn)知。一篇納入了34項研究的綜述認(rèn)為，至少20%的癌癥患者可能存在非醫(yī)療目的使用阿片類藥物的風(fēng)險[5]。KWON等[6]對432例晚期癌癥患者研究發(fā)現(xiàn)，18%的患者被診斷為非醫(yī)療目的使用阿片類藥物。另一項研究通過對癌癥患者藥物使用障礙(substance use disorder，SUD)風(fēng)險進(jìn)行篩查評估，發(fā)現(xiàn)29%的患者為高風(fēng)險者，尤其是年輕人和高度焦慮或抑郁的患者[7]。

2 阿片類藥物使用的相關(guān)術(shù)語

一直以來，醫(yī)學(xué)界都缺乏阿片類藥物使用相關(guān)的統(tǒng)一和簡單術(shù)語。醫(yī)務(wù)人員通常缺乏藥物濫用培訓(xùn)和實踐，往往將耐受、身體依賴和濫用、成癮等概念相混淆。耐受和身體依賴是在所有患者身上都能見到的生理反應(yīng)，但并非成癮的征兆。耐受和身體依賴的存在以及對于耐受和依賴可能發(fā)生的恐懼都不應(yīng)該干擾阿片類藥物的合理應(yīng)用。最近，越來越多的人提倡使用中立和尊重的術(shù)語，因為成癮等字眼可能會引起患者羞恥感和認(rèn)知方式的負(fù)面影響，從而阻礙患者獲得正當(dāng)治療的機會。不少文獻(xiàn)以“非醫(yī)療目的使用阿片類藥物”替代“濫用或誤用”，以“藥物使用障礙”替代“成癮”[8-9]，《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-V)已經(jīng)不再使用“藥物濫用”和“藥物依賴”，而以“藥物使用障礙”代替[10]。見表1。

表1 阿片類藥物使用的相關(guān)術(shù)語 Tab.1 Terms related to opioid use

3 阿片類藥物濫用的風(fēng)險評估和管理

3.1阿片類藥物濫用的危險因素 阿片類藥物濫用的危險因素包括男性、年齡(<45歲)、高疼痛強度、濫用乙醇或煙草、有濫用阿片類藥物的家庭成員、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、反社會人格障礙和童年不幸等[14-16]。常規(guī)的癌痛評估不包括阿片類藥物濫用風(fēng)險篩查，雖然飲酒和吸煙等危險因素會被常規(guī)記錄下來，但其他風(fēng)險因素易被忽略，而單個或一組風(fēng)險因素往往不足以預(yù)測患者阿片類藥物濫用風(fēng)險，可能需要與其他篩查工具相結(jié)合評估[9]。

3.2風(fēng)險評估工具 目前尚缺乏癌痛患者阿片類藥物濫用風(fēng)險評估的特異性工具，多借鑒慢性非癌痛患者的評估工具。評估工具不應(yīng)用于篩查患者是否可以接受阿片類藥物治療，而是為了識別藥物濫用高風(fēng)險者，并確定所需要的監(jiān)測和支持強度。所有患者都應(yīng)定期接受阿片類藥物安全使用監(jiān)測，高危風(fēng)險者尤應(yīng)加強。常用的風(fēng)險評估工具有疼痛患者篩查及阿片類藥物應(yīng)用評估量表(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain，SOAPP)、疼痛患者篩查及阿片類藥物應(yīng)用評估量表-簡易版(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain-Short Form，SOAPP-SF)、阿片類藥物風(fēng)險評估工具(Opioid Risk Tool，ORT)、當(dāng)前阿片類藥物誤用評估(Current Opioid Misuse Measure，COMM)、成癮行為檢查表(Addiction Behaviour Checklist，ABC)和疼痛藥物問卷(Pain Medication Questionnaire，PMQ)等(表2)。

表2 阿片類藥物濫用風(fēng)險篩查工具 Tab.2 Screening tools for opioid abuse risk

3.3簽訂處方協(xié)議 高風(fēng)險患者使用阿片類藥物之前可與之簽訂處方協(xié)議，旨在確定患者的自身責(zé)任、期望和治療目標(biāo)，告知患者使用阿片類藥物的獲益和風(fēng)險[23]?；颊叩淖陨碡?zé)任包括按照處方規(guī)定用藥、不能同時從多個醫(yī)生或多個藥房獲取阿片類藥物、遵守監(jiān)測(如隨機尿液藥物檢測)和復(fù)診協(xié)議、安全儲存和處置阿片類藥物以防止藥物分流或他人接觸藥物等，提倡記錄疼痛日記和藥物消耗量，定期接受藥丸計數(shù)檢查。開始治療前，應(yīng)與患者討論的治療風(fēng)險包括常見的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其處理方法，藥物過量和濫用的風(fēng)險，他人意外接觸并攝入阿片類藥物的風(fēng)險等。還應(yīng)與患者討論明確和可實現(xiàn)的治療目標(biāo)，使患者理解治療目標(biāo)包括減輕疼痛、改善身體功能和生活質(zhì)量，但并不包括完全無痛，醫(yī)生將在治療的過程中持續(xù)進(jìn)行疼痛評估并優(yōu)化治療方案。

3.4處方藥物監(jiān)測項目 處方藥物監(jiān)測項目(prescription drug monitoring program，PDMP)是美國國家運營的電子數(shù)據(jù)庫，可在全國范圍內(nèi)追蹤患者的處方信息，以提供合理用藥信息，減少藥物濫用。美國大多數(shù)州已實施相關(guān)政策，要求醫(yī)生在開具管制藥品處方以及藥師調(diào)配處方之前審查該州PDMP系統(tǒng)中患者處方信息，若在PDMP系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)可疑信息，如患者在不同醫(yī)生處多次就醫(yī)并獲得大量處方藥物，應(yīng)進(jìn)一步評估患者是否存在藥物使用不當(dāng)?shù)奈ｋU因素。PDMP還會定期主動分析處方數(shù)據(jù)，識別使用處方模式異常的個人、醫(yī)生或藥房，并提交報告給從業(yè)者或管理者。目前我國還沒有PDMP。研究表明，PDMP的實施可減少阿片類藥物分流、供應(yīng)和SUD[23]。

3.5尿液藥物檢測 尿液藥物檢測(urine drug test，UDT)已被多個指南推薦用于慢性非癌痛的管理[24-25]。近年來，美國臨床腫瘤學(xué)會認(rèn)可UDT在阿片類藥物風(fēng)險評估、分層和依從性監(jiān)測中的應(yīng)用[26]?！禢CCN臨床實踐指南：成人癌痛》建議在基線和治療期間進(jìn)行UDT以監(jiān)測阿片類藥物使用的依從性、濫用和分流風(fēng)險[2]。目前主要有兩種UDT方法，一種是酶聯(lián)免疫分析法，另一種是色譜或質(zhì)譜法。免疫分析法經(jīng)濟(jì)便捷、敏感性高，但特異性較低，大多數(shù)時候只能識別藥物種類，不能區(qū)分同一類藥物。色譜法精確度高，但使用范圍小、成本高、需要較長時間才能得到分析結(jié)果。結(jié)合兩種監(jiān)測方法的優(yōu)缺點，建議使用免疫分析技術(shù)廣泛篩選，色譜法用于確認(rèn)可疑的發(fā)現(xiàn)。

阿片類藥物代謝途徑較復(fù)雜，需要對阿片類藥物的藥動學(xué)知識有深入理解才能準(zhǔn)確解釋UDT結(jié)果。如患者尿液樣本中檢測到氫嗎啡酮，患者服用的藥物可能是氫嗎啡酮，也可能是可待因、氫可酮或嗎啡。通常，正常的結(jié)果并不能保證正確的藥物服用行為；同樣的，在發(fā)現(xiàn)其他潛在證據(jù)之前，異常的結(jié)果也不一定能診斷為SUD。UDT結(jié)果不應(yīng)單獨解釋，而應(yīng)作為患者綜合評估的一部分，以幫助得出正確的診斷并支持治療決策過程。目前對于不同濫用風(fēng)險患者實施UDT的頻率沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各推薦意見存在較大差異，需要進(jìn)一步研究[27]。

3.6異常藥物相關(guān)行為評估 異常藥物相關(guān)行為是指任何可疑的與藥物使用相關(guān)的行為，這些行為在嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率上有顯著差異。提示很可能有藥物濫用或成癮傾向，需考慮立即停藥的行為包括售賣、偽造和偷竊處方、注射口服藥物、從非醫(yī)療途徑獲取處方藥、同時濫用乙醇或非法藥物、多次報告處方丟失、多次不顧警告自行增加劑量、反復(fù)向多個醫(yī)生尋求處方、盡管發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)但仍拒絕更換治療藥物等；提示不排除有濫用或成癮傾向，需要結(jié)合其他指征評估是否需要暫停藥物治療的行為包括需要更多鎮(zhèn)痛藥物、癥狀減輕期間囤積藥物、要求某一特定藥物、偶爾自行增加劑量、使用鎮(zhèn)痛藥物治療其他癥狀等[4]。在癌痛患者中，應(yīng)注意區(qū)分成癮和假性成癮，這兩種行為的患者都要求更多、更強效的鎮(zhèn)痛藥物，前者需要減量或者停用阿片類藥物，后者因鎮(zhèn)痛治療不足，應(yīng)進(jìn)行阿片類藥物滴定，以確定合適的藥物種類和劑量。

3.7阿片類藥物的合理使用、儲存和處置 患者病情變化和藥物耐受需要頻繁進(jìn)行阿片類藥物的輪換和劑量滴定，癌痛患者家中可能有多種未使用或已過期的阿片類藥物，這使得患者及其家人、朋友可能暴露在阿片類藥物使用、存放和處置不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險中。一項對300例癌痛患者的調(diào)查研究顯示，只有9%的患者將阿片類藥物上鎖儲存，9%的患者與他人共享阿片類藥物，17%的患者報告丟失過阿片類藥物，74%的患者不知道正確的阿片類藥物處置方法，46%的患者在家里儲存未使用的阿片類藥物[28]。因此，有必要為患者提供有關(guān)阿片類藥物合理使用、儲存和處置的用藥教育。

FDA針對阿片類藥物的使用、儲存和處置發(fā)布了統(tǒng)一的指導(dǎo)原則[29]，包括只使用醫(yī)生開具的處方、遵醫(yī)囑用藥、不自行改變藥物劑量、記錄服藥數(shù)量、服用鎮(zhèn)痛藥時不共用乙醇和其他管控藥物；將阿片類藥物上鎖儲存并遠(yuǎn)離兒童、青少年和寵物，不和他人共享阿片類藥物；FDA建議最好通過藥品回收計劃處置不需要的藥物，通過定點回收處或者定期組織的藥品回收活動回收。如果沒有回收計劃，F(xiàn)DA建議將藥品沖進(jìn)廁所或從原容器中取出，與諸如泥土、咖啡渣或貓砂等物質(zhì)混合，密封在塑料袋中，然后將其扔進(jìn)垃圾箱。

4 結(jié)束語

阿片類藥物是癌痛治療的一線藥物，目前我國缺乏阿片類藥物在癌痛患者中使用、儲存和處置不當(dāng)?shù)牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。隨著癌痛規(guī)范化診療示范病房的建設(shè)和舒適醫(yī)療觀念的普及，阿片類藥物的濫用風(fēng)險將會越來越受到重視。另一方面，因懼怕濫用或成癮從而導(dǎo)致癌痛患者阿片類藥物治療不足顯然也是不可取的。為更好地預(yù)測和識別阿片類藥物濫用風(fēng)險，提供安全有效的阿片類藥物治療管理，需對患者進(jìn)行阿片類藥物濫用風(fēng)險評估，并基于風(fēng)險分層采取相應(yīng)的監(jiān)測和干預(yù)措施，減少潛在的阿片類藥物濫用風(fēng)險。